Los tumores cuentan con infinidad de mecanismos para evitar al sistema inmune. En entradas anteriores hemos revisado como algunos tipos celulares (Atasco en el tumor) y citoquinas (Tomar la ruta equivocada) inhiben a los linfocitos. Otra forma de evadir a las células T (LT) es a través de señales que indican cansancio o falta de combustible.
El marcador mas conocido de LT cansados o exhaustos es PD-1 que revisamos hace algunas semanas. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2. Desde luego nombres muy originales. El desarrollo de anticuerpos bloqueantes de PD-1 o de PD-L1 ha desencadenado una revolución en el tratamiento de diversos tipos tumorales. Debido a su eficacia y amplio espectro la inmunoterapia es ahora junto con la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia uno de los pilares fundamentales del tratamiento del cáncer. ¡Hace 20 años mencionar a la inmunoterapia como primordial en oncología habría sido considerado como ciencia ficción!
En esta entrada quiero resaltar dos moléculas marcadoras de LT sin combustible.
- LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3): Es una proteína expresada por LT activados, células NK y linfocitos B. Su ligando mas estudiado es el complejo de histocompatibilidad de tipo II (MHC II). La interacción de LAG-3 con MHC II inactiva a los LT. Otro ligando de LAG-3 es la proteína FGL1 (fibrinogen like protein 1) secretado por hepatocitos en condiciones normales. Varios tumores producen FGL1 e inhiben a través de LAG-3 la acción de los LT. Varios anticuerpos bloqueantes de LAG-3 están en ensayos clínicos en monoterapia o en combinación con anti-PD1.
- TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains): TIGIT está presente en células T y NK activadas. CD155 también conocido como PVR (poliovirus receptor) es el ligando principal de TIGIT. CD155 se expresa en células epiteliales y en algunos grupos mieloides en el microambiente tumoral. TIGIT es una proteína de co-inhibición que al unirse a CD155 impide la función antitumoral de los linfocitos T CD8. No es de extrañar que varios anticuerpos bloqueantes de TIGIT están en desarrollo clínico como tratamiento de diferentes tipos de cáncer. La actividad de anti-TIGIT en monoterapia es limitada. Sin embargo, la combinación con anti-PD1 parece ser sinérgica.
En las primeras entradas del blog cubrí el funcionamiento normal de los linfocitos T. Durante las últimas semanas he descrito de manera concisa tres mecanismos de inmunosupresión tumoral. Para los siguientes artículos pienso repasar diferentes estrategias de inmunoterapia en cáncer como anticuerpos, terapia celular y vacunas. Hasta la próxima!