inmunología

Desfibrilar el cerebro: Consejo para ir a Oxford

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Trimero

Dibujos por Maria Gonzalez Forero

De nuevo un año sin escribir en el blog. Pocas excusas. Llevamos cerca de 18 meses en Suiza, en un pueblo muy acogedor cerca del lago de Zúrich. Mis hijas hablan ahora alemán de forma fluida. La capacidad que tienen los niños para aprender no tiene límites. Con mi esposa progresamos poco a poco. Sin prisa, pero con perseverancia.

cerebro

Reiniciar los viajes, después de dos años en el congelador, me ha permitido ver de nuevo a mi equipo de trabajo y también a los amigos de Pamplona. En septiembre estuve en un simposio de inmunoterapia en cáncer que organiza de forma periódica mi antiguo jefe, Ignacio Melero.  Disfrute de su charla para conmemorar 25 años de investigación continua sobre CD137, una proteína de co-estimulación de linfocitos T. Los anticuerpos agonistas de CD137 son muy eficaces para eliminar tumores en animales, sin embargo, los resultados en pacientes no son los mejores. Durante la charla Nacho abordo nuevas estrategias para mejorar el balance riesgo beneficio de este tipo de anticuerpos en monoterapia y en combinación con otros tratamientos. El laboratorio de Nacho en Pamplona ha sido bastante productivo con trabajos pre-clínicos, de biomarcadores y con ensayos clínicos pioneros (inmunoterapia en carcinoma hepatocelular).

Recuerdo con cariño los años en el CIMA de la Universidad de Navarra; aprendí un montón de ciencia, en especial de inmunología de tumores y de cómo activar las células T para reconocer y eliminar células malignas. Cada miércoles teníamos un “Journal club” para revisar artículos pertinentes a nuestro campo de investigación. Alguno de los pre-doc o post-doc discutía los resultados de una publicación reciente. Los artículos eran evaluados al milímetro con especial énfasis en entender los métodos y la aplicación de las conclusiones. 

En varias oportunidades, algunas de las técnicas empleadas eran nuevas y complejas lo cual requería leer el texto varias veces y buscar otras fuentes para entenderlas. Al empezar en el laboratorio de Nacho pocos estábamos acostumbrados a ese nivel de detalle al evaluar la literatura científica. Uno de aquellos miércoles, después de observar que casi ninguno comprendía el trabajo en cuestión y que tampoco habíamos preguntado cómo funcionaba el modelo experimental, nuestro querido jefe soltó una frase que más de diez años después recuerdo como si fuera ayer: “Es hora de desfibrilar el cerebro”.

Desfibrilar el cerebro significa:

  1. Tener mentalidad critica
  2. Entender en profundidad como se hacen las cosas
  3. Preguntar si hay dudas
  4. Buscar la excelencia

La lección fue fantástica y muy útil no solo para la vida en el laboratorio. Desde el próximo año el doctor Melero empieza una nueva posición en la Universidad de Oxford. Buen viento, buena mar y buena ciencia Nacho!

En otro país. Negar la ciencia

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Trimero

Hace un poco más de un año no escribía algo para el blog por varias razones. La más importante corresponde a un cambio de país. Ahora vivimos en un pueblo cerca del lago de Zurich. Mis hijas aprenden alemán muy rápido y se adaptan bien al cambio de país. Para mí es un poco complicado. Los artículos en ese idioma me cuestan, en especial al pensar que el sol es femenino (die Sonne) y la luna, masculino (der Mond). El país tiene unos paisajes preciosos, pero sin lugar a duda lo mejor ha sido la buena acogida por los amables suizos ¡Hasta los funcionarios sonríen!

Alps

También durante este tiempo la situación de la pandemia de coronavirus ha cambiado para mejor. Ahora están aprobadas mas de 5 vacunas para prevenir las complicaciones asociadas con la infección tanto en adultos como en niños mayores de 12 años (para mayores de 5 en Estados Unidos). En mi familia tenemos variedad de inmunidad inducida: Adenovirus de chimpancé para mi mujer, mRNA para mi hija mayor y Adenovirus 26 para mí. No deja de ser sorprendente que en menos de 10 meses científicos de diferentes compañías y gobiernos hayan podido generar vacunas efectivas y seguras que han prevenido la hospitalización y muerte de un sinnúmero de personas. Del mismo modo, en estas últimas dos semanas han aparecido resultados de anti-virales orales que con un tratamiento de cinco días disminuyen las complicaciones en personas infectadas sintomáticas y con factores de riesgo. ¡Otra victoria para la ciencia!

Investigar con perseverancia da resultados. La inversión y la educación en ciencia son uno de los pilares del desarrollo y han demostrado su utilidad en la respuesta frente a la pandemia. Sin embargo, todavía un grupo no despreciable de personas niega la existencia del coronavirus y creen en teorías extrañas sobre el desarrollo y características de las vacunas. En mi familia contamos con algún “negacionista”. Para tratar de tender puentes y empezar a entendernos empecé a leer el libro “How to talk to a science denier” de Lee McIntyre profesor de MIT. Con bastante sentido del humor narra conversaciones con tierra-planistas, anti-vacunas y otros grupos similares. El capítulo 2 “What is Science Denial” es realmente iluminador. Al parecer, los grupos de negacionistas de la ciencia sin importar su origen (ejemplo las vacunas modifican el ADN, el cambio climático no existe) comparten los mismos cinco errores de razonamiento:

  1. Elegir solo evidencia que soporta la creencia (y desestimar de entrada las explicaciones contrarias)
  2. Creer en teorías conspiratorias
  3. Confiar en seudo expertos (y atacar a los que realmente saben como le ha sucedido a Antoni Fauci en USA)
  4. Cometer errores lógicos
  5. Tener expectativas imposibles sobre los resultados que la ciencia puede alcanzar

¿Cómo combatir estos cinco errores? Con paciencia y capacidad de escuchar. Por algo la paciencia es la madre de todas las ciencias. Enrique Bunbury lo dice mejor “Ven camina conmigo, cambiemos de piel“.

Escribiré algo adicional sobre este tema en la siguiente entrada del blog. ¡Hasta la próxima!

Tomar la ruta equivocada

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Trimero

En la entrada anterior del blog, discutimos como los linfocitos T quedan atascados en el microambiente tumoral. Varios tipos celulares como Tregs, células mieloides supresoras y macrófagos impiden la función adecuada del sistema inmune. En los casos en los cuales los linfocitos pueden sobrepasar el atasco, las células malignas también pueden producir señales para desorientar. En la analogía del coche, sería como tomar la salida errónea de la autopista por un error del sistema de navegación.

Varias citoquinas son capaces de alterar el curso de la respuesta inmune. Entre las mas importantes están:

  • Interleuquina 10: Es una citoquina secretada por monocitos y linfocitos T reguladores. IL-10 es una molécula anti-inflamatoria. IL-10 disminuye la producción de proteínas de co-estímulo y de HLA de clase II en células presentadoras de antígeno. Al mismo tiempo, IL-10 controla la expresión de factores indispensables para la actividad de los linfocitos T como IL-12. En diversos modelos murinos, anticuerpos que bloquean IL-10 son eficaces para controlar crecimiento tumoral. Hallazgos similares han sido reportados en ensayos clínicos iniciales en humanos. Para mas información sobre IL-10 un buen sitio para empezar es aquí
  • Interleuquina 8: IL-8 es producida por diversos grupos celulares incluidos un buen número de tumores. Los receptores para IL-8 son CXCR1 y CXCR2. La función principal de IL-8 es atraer neutrófilos y potenciar su actividad fagocitica. IL-8 también puede inducir la producción de vasos sanguíneos (angiogénesis). En el caso del cáncer, esta citoquina induce la infiltración del tumor por células mieloides supresoras. Varios artículos recientes sugieren que IL-8 es un biomarcador de respuesta a anticuerpos anti-PD1 en diversos tipos tumorales. De la misma manera, ensayos clínicos están en desarrollo con anticuerpos bloqueantes de IL-8 o de inhibidores de su receptor CXCR2.
  • TGF-beta (transforming growth factor beta): Descubierto hace mas de 20 años, TGF beta es una molécula con diversidad de funciones. TGF beta modula varios componentes del microambiente tumoral. Así, esta citoquina inhibe la proliferación de linfocitos T CD8 y la presentación de antígenos por las células dendríticas. También favorece la expansión de células T reguladores y esta implicado en la resistencia primaria a anticuerpos anti-PD1. Varias estrategias terapéuticas en desarrollo tratan de inhibir la acción de TGF-beta con resultados variables.

El mundo de las citoquinas inhibidoras del sistema inmune es enorme y su aplicación clínica crece día a día. En el próximo capítulo del blog cubriré células T exhaustas o cansadas. Linfocitos sin gasolina. Hasta la próxima!