Después de tener una buena velocidad, las células T necesitan más potencia para eliminar infecciones por virus y en algunos casos tumores. Además de CD28, que es la proteína inicial de activación, existen otras moléculas de co-estímulo con la capacidad de aumentar la proliferación y citotoxicidad de los linfocitos T. El turbo.
Voy a discutir en esta entrada del blog dos moléculas que son CD40 y CD137.
- CD40: Es una proteína expresada en las células presentadoras de antígeno que pertenece a la familia del receptor de necrosis tumoral (TNF). El ligando de CD40 es CD40 ligando (CD40L) que aparece en células T. La interacción de CD40 con CD40L es fundamental para la función de los macrófagos, maduración de células dendríticas y generación de anticuerpos por los linfocitos B. CD40 también esta implicado en la producción de citoquinas esenciales para las células T como IL-2. Anticuerpos agonistas de CD40 están en desarrollo clínico para tratar diferentes tipos de tumores.
- CD137: También hace parte de la familia del receptor de TNF. Otro nombre con el que se conoce en la literatura es 4-1BB. CD137 se expresa en células T y NK activadas. Su único ligando conocido es CD137 ligando (CD137L). Anticuerpos agonistas de CD137 son capaces de eliminar tumores en diferentes modelos animales de cáncer y son sinérgicos cuando se combinan con otras estrategias como terapia celular adoptiva, anticuerpos inhibidores de PD-1 o CTLA-4, radio o quimioterapia. La región intracelular de CD137 es parte de varios CARs (Chimeric Antigen receptors) utilizados para tratar ciertos tipos de neoplasias hematológicas. Al parecer CD137 aumenta la supervivencia de las células CAR y de esta manera su capacidad para eliminar tumores.
Cuando estaba en Pamplona mi vida en el laboratorio era CD137 céntrica.
Estudiaba con algunos amigos las vías de señalización activadas por CD137 (TRAF2, ubiquitinas en cadenas K63, NF-kB) y la movilidad de las células T en presencia de anticuerpos agonistas de 4-1BB. También aprendimos que la expresión de 4-1BB esta regulada por la hipoxia y que el tratamiento con 4-1BB ab puede generar toxicidad hepática. Pasé unos años muy productivos en el laboratorio de Nacho Melero del cual tengo los mejores recuerdos.
CD137 es una molécula muy interesante. Los mismos anticuerpos que sirven para tratar tumores en animales son útiles en la encefalitis alérgica experimental (esclerosis múltiple de ratón) y en disminuir la resistencia a la insulina en ratones obesos. CD137 también es un marcador ampliamente utilizado para identificar células adiposas beige ¡Increíble!
En las cuatro primeras entradas del blog he hablado sobre como encender el motor de las células T, el acelerador, los frenos y por último el turbo. En la siguiente entrega discutiré como los tumores engañan a las células T y limitan su acción. Hasta la próxima!