immunology

Defibrillating the brain: Advice for going to Oxford

by
Trimero

It’s been another year without much blogging, but we have a good excuse – we’ve been living in Switzerland for the past 18 months in a cozy village near Lake Zurich. As a result, our daughters are now fluent in German, and my wife and I have steadily improved our language skills.

After a two-year break, we’ve recently started traveling again, and it was great to see my team and friends. In September, I attended a symposium on cancer immunotherapy organized by my former boss, Ignacio Melero. Nacho gave a talk to celebrate 25 years of research on CD137. This T-lymphocyte co-stimulation protein has effectively eliminated tumors in animals but has not yet shown the same results in patients. Nacho discussed new strategies for improving the effectiveness of this type of antibody in both monotherapy and combination with other treatments. Nacho’s lab in Pamplona has been very productive, focusing on pre-clinical work, biomarker research, and pioneering clinical trials in the field of immunotherapy for liver carcinoma.

Defibrilating the brain. Life in the lab
Drawing by Maria Gonzalez Forero MD

I have fond memories of my time at the CIMA research center at the University of Navarra, where I learned much about tumor immunology and activating T cells to recognize and eliminate cancer cells. Every Wednesday, we had a “Journal Club,” where we would review and discuss relevant articles in our field. One of our pre-docs or post-docs would present the results of a recent publication. We would all carefully evaluate the paper, focusing on understanding the methods and how we can apply the findings. On some occasions, the techniques used were complex and new to us, so we would have to read the text multiple times and find additional sources to understand them fully.

I remember one Wednesday when we had a tough time understanding a paper, and none of us had asked any questions about the experimental model. That’s when Nacho, our dear boss, said something that has stuck with me for over a decade: “It’s time to defibrillate the brain.” 

This phrase means :

  1. To have a critical mindset,
  2. To understand how things work in-depth, 
  3. Ask questions when in doubt, 
  4. Strive for excellence. 

It was a valuable lesson for life in the lab and life in general.
This year, Dr. Melero is starting a new position at Oxford University. Good wind, good sea, and good science, Nacho!

Image generated by Dall-E 2

En otro país. Negar la ciencia

by
Trimero

Hace un poco más de un año no escribía algo para el blog por varias razones. La más importante corresponde a un cambio de país. Ahora vivimos en un pueblo cerca del lago de Zurich. Mis hijas aprenden alemán muy rápido y se adaptan bien al cambio de país. Para mí es un poco complicado. Los artículos en ese idioma me cuestan, en especial al pensar que el sol es femenino (die Sonne) y la luna, masculino (der Mond). El país tiene unos paisajes preciosos, pero sin lugar a duda lo mejor ha sido la buena acogida por los amables suizos ¡Hasta los funcionarios sonríen!

Alps

También durante este tiempo la situación de la pandemia de coronavirus ha cambiado para mejor. Ahora están aprobadas mas de 5 vacunas para prevenir las complicaciones asociadas con la infección tanto en adultos como en niños mayores de 12 años (para mayores de 5 en Estados Unidos). En mi familia tenemos variedad de inmunidad inducida: Adenovirus de chimpancé para mi mujer, mRNA para mi hija mayor y Adenovirus 26 para mí. No deja de ser sorprendente que en menos de 10 meses científicos de diferentes compañías y gobiernos hayan podido generar vacunas efectivas y seguras que han prevenido la hospitalización y muerte de un sinnúmero de personas. Del mismo modo, en estas últimas dos semanas han aparecido resultados de anti-virales orales que con un tratamiento de cinco días disminuyen las complicaciones en personas infectadas sintomáticas y con factores de riesgo. ¡Otra victoria para la ciencia!

Investigar con perseverancia da resultados. La inversión y la educación en ciencia son uno de los pilares del desarrollo y han demostrado su utilidad en la respuesta frente a la pandemia. Sin embargo, todavía un grupo no despreciable de personas niega la existencia del coronavirus y creen en teorías extrañas sobre el desarrollo y características de las vacunas. En mi familia contamos con algún “negacionista”. Para tratar de tender puentes y empezar a entendernos empecé a leer el libro “How to talk to a science denier” de Lee McIntyre profesor de MIT. Con bastante sentido del humor narra conversaciones con tierra-planistas, anti-vacunas y otros grupos similares. El capítulo 2 “What is Science Denial” es realmente iluminador. Al parecer, los grupos de negacionistas de la ciencia sin importar su origen (ejemplo las vacunas modifican el ADN, el cambio climático no existe) comparten los mismos cinco errores de razonamiento:

  1. Elegir solo evidencia que soporta la creencia (y desestimar de entrada las explicaciones contrarias)
  2. Creer en teorías conspiratorias
  3. Confiar en seudo expertos (y atacar a los que realmente saben como le ha sucedido a Antoni Fauci en USA)
  4. Cometer errores lógicos
  5. Tener expectativas imposibles sobre los resultados que la ciencia puede alcanzar

¿Cómo combatir estos cinco errores? Con paciencia y capacidad de escuchar. Por algo la paciencia es la madre de todas las ciencias. Enrique Bunbury lo dice mejor “Ven camina conmigo, cambiemos de piel“.

Escribiré algo adicional sobre este tema en la siguiente entrada del blog. ¡Hasta la próxima!

Turbo para las células T

by
Trimero

Después de tener una buena velocidad, las células T necesitan más potencia para eliminar infecciones por virus y en algunos casos tumores. Además de CD28, que es la proteína inicial de activación, existen otras moléculas de co-estímulo con la capacidad de aumentar la proliferación y citotoxicidad de los linfocitos T. El turbo.

Turbo

Voy a discutir en esta entrada del blog dos moléculas que son CD40 y CD137.

  1. CD40: Es una proteína expresada en las células presentadoras de antígeno que pertenece a la familia del receptor de necrosis tumoral (TNF). El ligando de CD40 es CD40 ligando (CD40L) que aparece en células T. La interacción de CD40 con CD40L es fundamental para la función de los macrófagos, maduración de células dendríticas y generación de anticuerpos por los linfocitos B. CD40 también esta implicado en la producción de citoquinas esenciales para las células T como IL-2. Anticuerpos agonistas de CD40 están en desarrollo clínico para tratar diferentes tipos de tumores.
  2. CD137: También hace parte de la familia del receptor de TNF. Otro nombre con el que se conoce en la literatura es 4-1BB. CD137 se expresa en células T y NK activadas. Su único ligando conocido es CD137 ligando (CD137L). Anticuerpos agonistas de CD137 son capaces de eliminar tumores en diferentes modelos animales de cáncer y son sinérgicos cuando se combinan con otras estrategias como terapia celular adoptiva, anticuerpos inhibidores de PD-1 o CTLA-4, radio o quimioterapia. La región intracelular de CD137 es parte de varios CARs (Chimeric Antigen receptors) utilizados para tratar ciertos tipos de neoplasias hematológicas. Al parecer CD137 aumenta la supervivencia de las células CAR y de esta manera su capacidad para eliminar tumores.

Cuando estaba en Pamplona mi vida en el laboratorio era CD137 céntrica.

Estudiaba con algunos amigos las vías de señalización activadas por CD137 (TRAF2, ubiquitinas en cadenas K63, NF-kB) y la movilidad de las células T en presencia de anticuerpos agonistas de 4-1BB. También aprendimos que la expresión de 4-1BB esta regulada por la hipoxia y que el tratamiento con 4-1BB ab puede generar toxicidad hepática. Pasé unos años muy productivos en el laboratorio de Nacho Melero del cual tengo los mejores recuerdos.

CD137 es una molécula muy interesante. Los mismos anticuerpos que sirven para tratar tumores en animales son útiles en la encefalitis alérgica experimental (esclerosis múltiple de ratón) y en disminuir la resistencia a la insulina en ratones obesos. CD137 también es un marcador ampliamente utilizado para identificar células adiposas beige ¡Increíble!

En las cuatro primeras entradas del blog he hablado sobre como encender el motor de las células T, el acelerador, los frenos y por último el turbo.  En la siguiente entrega discutiré como los tumores engañan a las células T y limitan su acción. Hasta la próxima!