Se acercan las vacaciones. En las actuales condiciones de pandemia y con Madrid a 35 grados centígrados creo que es buena idea ir a la montaña. Con mi familia estuvimos hace un par de semanas en la Sierra, en las cercanías de este pueblo. Caminamos durante mas o menos 45 minutos y comimos algo en un ambiente maravilloso. En el caso de los tumores, los alrededores no son tan amigables y como hemos visto en entradas anteriores del blog, varias cosas pueden salir mal. Bastante mal.
Múltiples investigadores han tratado de clasificar el micro-ambiente tumoral (TME) de acuerdo con características celulares y moleculares. La forma mas extendida consiste en dividir a las neoplasias malignas en inflamadas y no infamadas por los niveles de expresión de genes en el tumor.
- Tumores inflamados: Contienen una buena cantidad de linfocitos T CD8 y macrófagos que han migrado al tumor por la señal de citoquinas como CCL2, CCL3. Este tipo de tumores expresa altas cantidades de IFN de tipo I y de proteínas relacionadas con la presentación antigénica. A pesar de tener altos números de linfocitos su acción esta abolida por la aparición de proteínas de co-inhibición como PD-1 y LAG-3. Algunas características propias del tumor como la carga mutacional pueden tener relación con la aparición de inflamación. En general, los tumores inflamados responden bien a la inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1. Alrededor de 30-40% de todos los tipos tumorales humanos tienen características del fenotipo inflamatorio. En este enlace pueden verse otras firmas genómicas relacionadas con el fenotipo inflamatorio
- Tumores no inflamados: No tienen ni media gota de células T. También se conocen como desiertos inmunes. Buenos ejemplos son el glioblastoma, el cáncer de próstata y el cáncer de páncreas. No es sorprendente que la respuesta a inmunoterapia en este tipo de neoplasias es casi nula. Los mecanismos por los cuales los linfocitos T no pueden entrar a los tumores forman un área de investigación muy interesante y desde luego con un potencial clínico enorme. Algunos genes como beta-catenina o LKB1 están relacionados con la exclusión del sistema inmune en melanoma, gliomas, cáncer de vejiga entre otros. Convertir un tejido frio (no inflamado) en uno caliente (inflamado) requiere utilizar diversas estrategias que incluyen viejos conocidos como la quimio o la radio y en la actualidad nuevas modalidades como virus o agonistas de STING.
Tom Gajewski y su grupo en la Universidad de Chicago han generado las ideas clave del TME inflamado. Para terminar, una anécdota. Me gusta jugar tenis y no lo hago tan mal. En algunos congresos si se tercia organizamos un partido antes de las conferencias. Hace mucho, mucho tiempo cuando era postdoc tuve la oportunidad de jugar dobles con Tom G. No era malo. Se esforzaba. Muy competitivo. Detrás de sus gafas de nerd de Ivy League vi determinación y talento. ¡El guitarrista de “The Checkpoints” no quería perder un solo punto! Algo similar es necesario para acabar con el cáncer: persistencia, coraje, creatividad y un poco de Rock and Roll.