cancer

Collaborative Cancer Care: How CAR T-Cells and mRNA Vaccines Team Up

by
Trimero

Introduction: Unlocking the Potential of CAR-T Therapy in Solid Tumors

Chimeric antigen receptor (CAR) T cells have successfully treated relapsed/refractory B-cell neoplasms and multiple myeloma but have limited efficacy in solid cancers. The main challenges in solid tumors are the absence of highly-specific cancer cell-surface targets, leading to on-target/off-tumor toxicity and issues with T cell expansion and persistence due to antigen inaccessibility and the immunosuppressive tumor microenvironment.

Messenger RNA (mRNA) vaccines, known for their success against infectious diseases, are now being explored in cancer research. These vaccines utilize mRNA technology to stimulate the immune system against cancer cells. In cancer immunotherapy, mRNA vaccines offer a novel approach, holding promise for more effective and targeted treatments.

Targeting Claudin 6 for Solid Tumor Treatment

The phase 1 BNT211-01 trial explored the use of Claudin 6 (CLDN6)-specific chimeric antigen receptor (CAR) T cells, along with an amplifying RNA vaccine (CARVac), in treating relapsed or refractory solid tumors. CLDN6, a primitive tight junction protein, is a promising target for immunotherapy due to its high and specific expression in many solid tumors. Yet, suppressed expression in healthy adult tissues makes it an ideal immunotherapy target.

The trial focused on the safety and feasibility of this approach. Manageable toxicity was observed, with some patients experiencing cytokine release syndrome, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome. The efficacy of the treatment was also notable, with an unconfirmed objective response rate (ORR) of 33% and a disease control rate of 67% in the evaluable patients. Notably, patients with germ cell tumors (GCT) treated at higher dose levels showed a higher response rate.

The study highlighted the potential of CLDN6 expression as a predictive biomarker, suggesting that higher levels of CLDN6 expression predict better treatment outcomes. This is significant as it could guide selection of patients most likely to benefit from CLDN6-targeted therapies.

This trial represents a significant step in using CAR-T therapies for solid tumors, a field where these therapies have historically faced challenges such as lack of specific cell-surface targets and poor expansion and persistence in the tumor microenvironment.

Desfibrilar el cerebro: Consejo para ir a Oxford

by
Trimero

Dibujos por Maria Gonzalez Forero

De nuevo un año sin escribir en el blog. Pocas excusas. Llevamos cerca de 18 meses en Suiza, en un pueblo muy acogedor cerca del lago de Zúrich. Mis hijas hablan ahora alemán de forma fluida. La capacidad que tienen los niños para aprender no tiene límites. Con mi esposa progresamos poco a poco. Sin prisa, pero con perseverancia.

cerebro

Reiniciar los viajes, después de dos años en el congelador, me ha permitido ver de nuevo a mi equipo de trabajo y también a los amigos de Pamplona. En septiembre estuve en un simposio de inmunoterapia en cáncer que organiza de forma periódica mi antiguo jefe, Ignacio Melero.  Disfrute de su charla para conmemorar 25 años de investigación continua sobre CD137, una proteína de co-estimulación de linfocitos T. Los anticuerpos agonistas de CD137 son muy eficaces para eliminar tumores en animales, sin embargo, los resultados en pacientes no son los mejores. Durante la charla Nacho abordo nuevas estrategias para mejorar el balance riesgo beneficio de este tipo de anticuerpos en monoterapia y en combinación con otros tratamientos. El laboratorio de Nacho en Pamplona ha sido bastante productivo con trabajos pre-clínicos, de biomarcadores y con ensayos clínicos pioneros (inmunoterapia en carcinoma hepatocelular).

Recuerdo con cariño los años en el CIMA de la Universidad de Navarra; aprendí un montón de ciencia, en especial de inmunología de tumores y de cómo activar las células T para reconocer y eliminar células malignas. Cada miércoles teníamos un “Journal club” para revisar artículos pertinentes a nuestro campo de investigación. Alguno de los pre-doc o post-doc discutía los resultados de una publicación reciente. Los artículos eran evaluados al milímetro con especial énfasis en entender los métodos y la aplicación de las conclusiones. 

En varias oportunidades, algunas de las técnicas empleadas eran nuevas y complejas lo cual requería leer el texto varias veces y buscar otras fuentes para entenderlas. Al empezar en el laboratorio de Nacho pocos estábamos acostumbrados a ese nivel de detalle al evaluar la literatura científica. Uno de aquellos miércoles, después de observar que casi ninguno comprendía el trabajo en cuestión y que tampoco habíamos preguntado cómo funcionaba el modelo experimental, nuestro querido jefe soltó una frase que más de diez años después recuerdo como si fuera ayer: “Es hora de desfibrilar el cerebro”.

Desfibrilar el cerebro significa:

  1. Tener mentalidad critica
  2. Entender en profundidad como se hacen las cosas
  3. Preguntar si hay dudas
  4. Buscar la excelencia

La lección fue fantástica y muy útil no solo para la vida en el laboratorio. Desde el próximo año el doctor Melero empieza una nueva posición en la Universidad de Oxford. Buen viento, buena mar y buena ciencia Nacho!

RNA Vaccines, nanoparticles, and the theory of happenings

by
Trimero

Drawings by Maria Gonzalez-Forero MD

Version en Español

Some epidemiology

We have all heard epidemiological concepts, such as the R number and herd immunity during this challenging year. A few days ago, I finished a revealing book, “The Rules of Contagion” by Adam Kucharski. He develops mathematical models of infections to understand the evolution of an outbreak and, in some cases, propose measures to control it. The book is a marvel. The nerds (like me) can reproduce the figures through the data and code available in this link. In eight chapters, the author describes the origin of epidemiology and how the concepts it studies can be applied to a pandemic and a financial crisis or the popularity of a message on social networks. I liked his explanation of the reproduction number or R. R in infection theory is the average number of people a case can transmit the disease. For example, R=2 means that an average patient can infect two other human beings. To be specific, the R number for SARS-Cov2 coronavirus is about 2.5. R for measles varies from 10 to 15!

The reproduction number depends on several factors. An excellent way to remember them, according to Kucharski, is by the acronym DOTS (Duration, Opportunities, Transmission Probability, Susceptibility). In this blog post, I want to focus on the last factor, susceptibility. If a completely new virus appears, in theory, all of humanity can contract the infection. An interesting example is the coronavirus causing the current pandemic. If we want to reduce the susceptible population, there are two options. The first is to let the virus freely circulate and infect most people.  Those who recover will have immunity for a time, will not get sick again, and will not transmit it. Herd immunity eventually arises.

The second alternative is vaccination. Different types of vaccines (live, attenuated, recombinant) can generate protective immunity without causing the disease. Vaccines have been one of the most significant advances in medicine. Deadly ailments, such as smallpox, have entirely disappeared. Some tumors, including liver cancer or cervical cancer, have decreased in recent years by introducing effective vaccines. But, is it possible to produce vaccines to treat cancer patients?

Cancer vaccines

As we saw in a previous blog entry, tumors can generate two types of antigens: tumor-associated antigens (TAS) and tumor-specific antigens (TSE). Several companies have tried to produce TAS vaccines, targeting gp100 protein or MAGE. The results have been negative in several clinical trials.

Likewise, some companies have bet on developing vaccines that stimulate the recognition of tumor-specific antigens. The process is:

1. Sequence all the DNA of a patient’s tumor and normal tissue (blood, for example)

2.  Compare the tumor and normal tissue to find differences (mutations)

3. Test if these differences can produce proteins directed to the cell membrane coupled to the major histocompatibility complex

4. Select the most appropriate neo-antigen candidates and synthesize RNA sequences that make them. In general, between 10-20 RNA sequences of the tumor’s antigens are used

5. Wrap the RNA in a substance that protects it and permits easy cell entry where the neo-antigen RNA is copied and produced. The most common are lipid nanoparticles.

6. Injecting the vaccine and waiting for the patient to produce an immune response to the tumor

The entire process takes between 4-6 weeks. The most interesting data comes from the companies BioNtec and Moderna. These two companies also have RNA vaccines against coronavirus.

Vaccines and coronavirus

The virus that causes COVID-19 disease is known as SARS-CoV-2. It is a large RNA virus that encodes about 20 genes. The coronavirus enters into human cells using the S protein that binds to the  ACE2 receptor present in the lung, intestine, and other organs. Patients infected with this virus produce an immune response from both antibodies and T cells. Since the first cases appeared in January 2020, the knowledge about this disease has increased exponentially.

The two most advanced strategies correspond to RNA vaccines. Both initiatives target the S protein. The results of early trials show that they are generally safe, that they can induce an antibody and T lymphocyte response. Also, current efforts require two doses separated by 3-4 weeks(results here and here). Trials to evaluate their efficacy in large populations against a control group are nearing completion. It will then be necessary to wait for a follow-up period to assess the data and conclude whether these vaccines can prevent COVID.

In addition to  RNA, vaccines based on viral platforms are also completing clinical trials. The University of Oxford initiative uses an adenovirus expressing the coronavirus S protein. Phase III trials are well advanced.

We will learn the vaccines’ effectiveness and safety in more than 80,000 patients in a few months. In summary, data is encouraging, but full approval and wide distribution require patience. The scientific progress from identifying the virus to having several vaccine candidates is spectacular.

Today my youngest daughter starts school. After six months without going to class, she was very excited. There are several precautionary measures to ensure that everything goes well. See you next time!

Vacunas, velocidad y teoría de los eventos

Algo de epidemiología

Durante este año difícil, todos hemos escuchado conceptos sobre epidemias como el número R y la inmunidad de grupo. Hace unos días terminé de leer “The Rules of Cotagion” por Adam Kucharski que es un matemático que hace modelos de infecciones para comprender la evolución de un brote y en algunos casos proponer medidas para controlarlo. El libro es una maravilla. Para los nerds es posible reproducir las figuras a través de los datos y código de este enlace. En ocho capítulos el autor describe el origen de la epidemiología y cómo los conceptos que estudia pueden ser aplicados a una pandemia, pero también a una crisis financiera o a la popularidad de un mensaje en las redes sociales. Me gustó bastante la explicación que hace de R o número reproductivo. R en una infección es el número promedio de personas al que un caso puede trasmitir la enfermedad. Por ejemplo, R=2 significa que un paciente en promedio puede infectar a otros dos seres humanos. Para concretar, el número R del coronavirus SARS-Cov2 es cercano a 2.5. ¡R para sarampión esta entre 10-15!

El número reproductivo depende de varios factores. Una buena forma de recordarlos, de acuerdo a Kucharski, es por el acrónimo DOTS (Duration, Opportunities,Transmision Probabilty, Susceptibility). Quiero en esta entrada del blog fijarme en el último factor, susceptibilidad. Si aparece un virus completamente nuevo en teoría toda la humanidad puede contraer la infección. Es el caso del coronavirus causante de la pandemia actual. Para disminuir la población susceptible existen dos opciones. La primera es dejar libremente que el virus siga su camino hasta infectar a la mayoría de la población.  Los recuperados tendrán inmunidad durante un tiempo, no enfermarán de nuevo y tampoco trasmitirán al patógeno (inmunidad de grupo).

La segunda alternativa es la vacunación. Existen diferentes tipos de vacunas que mediante formas del agente infectante (atenuadas, componentes de su estructura) pueden generar inmunidad protectora sin causar la enfermedad. Las vacunas han sido uno de los avances principales de la medicina. Algunas enfermedades como la viruela han desaparecido. También, los casos de algunos tumores como el cáncer hepático o el cáncer de cérvix han disminuido en los últimos años por la introducción de vacunas efectivas. ¿Es posible producir vacunas para tratar pacientes con cáncer?

Vacunas contra el cáncer

Cómo vimos en una entrada anterior del blog, los tumores pueden generar dos tipos de antígenos: antígenos asociados a tumor (TAS) y antígenos específicos de tumor.(TSE)  Varias compañías han tratado de producir vacunas frente a TAS como la proteína gp100 o MAGE. Los resultados hasta ahora han sido negativos en varios ensayos clínicos.

De la misma forma, algunas empresas han apostado por desarrollar vacunas que estimulen el reconocimiento de antígenos específicos. El proceso puede resumirse en los siguientes pasos:

  1. Secuenciar todo el ADN de un tumor del paciente y de un tejido normal (sangre por ejemplo)
  2. Comparar el tumor y el tejido normal para encontrar diferencias
  3. Probar si estas diferencias pueden presentarse en la membrana celular acopladas al complejo mayor de histocompatibilidad
  4. Elegir los candidatos mas apropiados y producir secuencias de ARN que los produzcan. En general se usan entre 10-20 secuencias de ARN de antígenos propios del tumor
  5. Envolver el ARN en una sustancia que lo proteja y que le permita entrar a las células para ser copiado y producido. Los mas comunes son nanopartículas de lípidos.
  6. Inyectar la vacuna al paciente y esperar a que produzca una respuesta inmune frente a su propio tumor

Todo el proceso anterior tarda entre 4-6 semanas. Los datos mas interesantes vienen de las empresas BioNtec y Moderna. Estas dos compañías tienen también vacunas de RNA frente al coronavirus.

Vacunas y coronavirus

El virus que produce la enfermedad COVID-19 se conoce como SARS-CoV2. Es un virus RNA grande que codifica alrededor de 20 genes. La entrada del coronavirus a las células humanas esta mediada por la proteína S que se une a su receptor ACE2. Las personas infectadas por este virus producen una respuesta inmune tanto de anticuerpos como de células T. Desde que se identificaron los primeros casos en enero de 2020 el conocimiento sobre esta enfermedad ha aumentado de forma exponencial. Para generar una vacuna se ha utilizado como diana la proteína S.

Las dos estrategias mas avanzadas corresponden a vacunas de RNA. Los resultados de ensayos tempranos muestran que en general son seguras, que pueden inducir una respuesta de anticuerpos y de linfocitos T. También hasta ahora requieren dos dosis separadas entre 3-4 semanas. Los ensayos para evaluar su eficacia en grandes poblaciones frente a un grupo control están cerca de terminar la inclusión de pacientes. Después habrá que esperar a un tiempo de seguimiento para evaluar los datos y saber con certeza si estas vacunas son eficaces para prevenir la infección por el coronavirus.

Además de utilizar RNA también están en pruebas vacunas basadas en plataformas virales. La iniciativa de la Universidad de Oxford utiliza adenovirus que también codifica para la proteína S del coronavirus. Los ensayos de Fase III también están muy avanzados.

En resumen, datos alentadores pero que requieren paciencia. En unos meses tenderemos conocimiento de la efectividad y seguridad de varias vacunas en mas de 80.000 pacientes. La velocidad con la que se ha avanzado desde identificar el virus hasta tener varios candidatos de vacuna es espectacular.

Hoy empieza el colegio mi hija menor. Después de seis meses sin ir a clase estaba como es natural muy emocionada. Varias medidas de precaución para que todo salga bien. Hasta la próxima!

Tomar la ruta equivocada

by
Trimero

En la entrada anterior del blog, discutimos como los linfocitos T quedan atascados en el microambiente tumoral. Varios tipos celulares como Tregs, células mieloides supresoras y macrófagos impiden la función adecuada del sistema inmune. En los casos en los cuales los linfocitos pueden sobrepasar el atasco, las células malignas también pueden producir señales para desorientar. En la analogía del coche, sería como tomar la salida errónea de la autopista por un error del sistema de navegación.

Varias citoquinas son capaces de alterar el curso de la respuesta inmune. Entre las mas importantes están:

  • Interleuquina 10: Es una citoquina secretada por monocitos y linfocitos T reguladores. IL-10 es una molécula anti-inflamatoria. IL-10 disminuye la producción de proteínas de co-estímulo y de HLA de clase II en células presentadoras de antígeno. Al mismo tiempo, IL-10 controla la expresión de factores indispensables para la actividad de los linfocitos T como IL-12. En diversos modelos murinos, anticuerpos que bloquean IL-10 son eficaces para controlar crecimiento tumoral. Hallazgos similares han sido reportados en ensayos clínicos iniciales en humanos. Para mas información sobre IL-10 un buen sitio para empezar es aquí
  • Interleuquina 8: IL-8 es producida por diversos grupos celulares incluidos un buen número de tumores. Los receptores para IL-8 son CXCR1 y CXCR2. La función principal de IL-8 es atraer neutrófilos y potenciar su actividad fagocitica. IL-8 también puede inducir la producción de vasos sanguíneos (angiogénesis). En el caso del cáncer, esta citoquina induce la infiltración del tumor por células mieloides supresoras. Varios artículos recientes sugieren que IL-8 es un biomarcador de respuesta a anticuerpos anti-PD1 en diversos tipos tumorales. De la misma manera, ensayos clínicos están en desarrollo con anticuerpos bloqueantes de IL-8 o de inhibidores de su receptor CXCR2.
  • TGF-beta (transforming growth factor beta): Descubierto hace mas de 20 años, TGF beta es una molécula con diversidad de funciones. TGF beta modula varios componentes del microambiente tumoral. Así, esta citoquina inhibe la proliferación de linfocitos T CD8 y la presentación de antígenos por las células dendríticas. También favorece la expansión de células T reguladores y esta implicado en la resistencia primaria a anticuerpos anti-PD1. Varias estrategias terapéuticas en desarrollo tratan de inhibir la acción de TGF-beta con resultados variables.

El mundo de las citoquinas inhibidoras del sistema inmune es enorme y su aplicación clínica crece día a día. En el próximo capítulo del blog cubriré células T exhaustas o cansadas. Linfocitos sin gasolina. Hasta la próxima!