Looking for oxygen and hope

Drawings by Maria Gonzalez Forero MD

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Autumn in Madrid. Rain forecast for the next few days. The situation with the coronavirus crisis is not improving, and the number of deaths is close to 150 per day. 150!

The suffering associated with the pandemic has no name. Healthcare providers are working tirelessly to provide the best treatment options for the sick. Politicians at their best, argue, and reproach. Once again, every fatality has a first and last name. At the end of this post, I will talk about a book related to death. One sentence is quite revealing “It’s just tragic enough and just imaginable enough” We cannot get used to this tragedy.

Hypoxia

Human beings depend on oxygen to live. However, malignant cells are capable of growing in environments with low oxygen concentration, hypoxic environments. In 2019, three researchers shared the Nobel Prize for determining the mechanisms of response to hypoxia. The pathway is as follows:

1. Under normal oxygen conditions, PHD (proline hydroxylase) enzymes add a chemical mark to HIF (inducible hypoxia factor) proteins.

2. The VHL (Von Hippel Lindau) protein recognizes the marked HIF. It adds another signal to start the destruction process. In academic terms, VHL is a ubiquitin E3 ligase that induces the activation of the proteasome.

3.  HIF is degraded by the cell cleansing system (proteasome) and cannot go into the nucleus.

4. When the oxygen concentration is deficient, PHD enzymes do not work and thus cannot mark HIF

5. VHL does not recognize unmarked HIF and is not able to activate the proteasome

6. HIF goes into the nucleus, forms pairs (dimers) with other HIFs, binds to DNA, and regulates hypoxia’s response through the expression of genes such as erythropoietin, VEGF, glucose transporters, etc.

About 80-90% of malignant kidney tumors (RCC) have mutations that abrogate VHL function. In these conditions, the HIF pathway is always active with the subsequent synthesis of proteins that promote survival, invasion, and metastasis. A research group in Texas developed HIF-2 alpha inhibitors with impressive efficacy and safety features in patients with RCC. William Kaelin Jr. wrote an interesting review of this topic in Nature Medicine.

A good number of malignant tumors grow in hypoxic conditions; molecular tests are available to detect it using PET-CT. T cells within tumors also respond to low oxygen concentrations and increase the expression of co-stimulus and co-inhibition proteins such as CD137, PD-1, PD-L1. For those interested in hypoxia’s immune response, this article by my friend Asis Palazon may be handy.

Shortness of breath

Lung cancer is the leading cause of death in the world. Advances in the knowledge of the biology of the disease and treatment have improved this pathology’s prognosis. In particular, therapies aimed at molecular aberrations (mutations in EGFR or ALK translocation) and immunotherapy with anti-PD1 or anti-PD-L1 antibodies constitute a revolution in therapy. Unfortunately, mortality from metastatic disease remains very high.

Paul Kalnithi was a resident in the last year of the neurosurgery program when he started to experience persistent back pain initially attributed to fatigue. Over time the pain became unbearable and required a diagnostic evaluation. Metastatic non-small-cell lung cancer. A complete change of plans. During his last months of life, he wrote a masterpiece about death and the process of dying.

The book “When Breath Becomes Air” is now a classic for understanding a cancer patient’s last stages. I read this title more than three years ago, and I still remember several moving sections when he talks about his daughter and his wife. In the final days, he faced a constant lack of oxygen. Respiratory failure triggered his death. He died accompanied by all his family in the same hospital where he had been trained to be a neurosurgeon. As I write these words, I think with sadness of the thousands of patients affected by coronavirus who have died alone, with no one to accompany them. I will pray for them.

En búsqueda de oxígeno y de esperanza

Otoño en Madrid pronóstico de lluvia para los próximos días. La situación con los casos nuevos de coronavirus no mejora y el número de muertos es cercano a 150 por día. 150!

El sufrimiento asociado con la pandemia no tiene nombre. El personal sanitario trabaja sin descanso para atender de la mejor manera a los enfermos. Los políticos en lo suyo, discutir y reprochar. De nuevo, cada uno de los muertos tiene nombre y apellido era parte de una familia. Al final de este post voy a hablar sobre un libro relacionado con la muerte. Una frase es bastante reveladora “It’s just tragic enough and just imaginable enough.” No podemos acostumbrarnos a esta tragedia.

Hipoxia

Los seres humanos dependen del oxigeno para vivir. Sin embargo, las células malignas son capaces de proliferar en ambientes con baja concentración de oxigeno, ambientes hipóxicos. En el año 2019 tres investigadores compartieron el Premio Nobel por determinar los mecanismos de respuesta a hipoxia. La vía es la siguiente:

1. En condiciones normales de oxigeno, las enzimas PHD (prolina hidroxilasa) añaden una marca química a las proteínas HIF (hipoxia inducible factor).
2. La proteína VHL (Von Hippel Lindau) reconoce a HIF marcado y le añade otra señal para iniciar el proceso de destrucción. En términos académicos VHL es una ubiquitina E3 ligasa que induce la acción del proteasoma.
3. HIF es degradado por el sistema de limpieza celular (proteasoma) y no puede ir al núcleo.
4. Cuando la concentración de oxigeno es muy baja, las enzimas PHD no funcionan y por lo tanto no pueden marcar a HIF
5. VHL no reconoce a HIF sin marcar y no es capaz de activar al proteasoma
6. HIF va al nucleo, forma parejas (dimeros) con otros HIF, se une al ADN y regula la respuesta a hipoxia a través de la expresión de genes como eritropoyetina, VEGF, transportadores de glucosa, etc.

Cerca de 80-90% de los tumores malignos renales tienen mutaciones que impiden la función de VHL. En estas condiciones la vía de HIF esta siempre activa con la subsecuente producción de proteínas que fomentan la supervivencia, invasión y metástasis. Un grupo de investigación en Texas desarrollo inhibidores de HIF-2 alpha con interesante rasgos de eficacia y seguridad en pacientes con RCC. William Kaelin Jr escribió una interesante revisión de este tema en Nature Medicine.

Un buen número de tumores malignos crecen en condiciones de hipoxia; existen pruebas moleculares para detectarla con el uso de PET-CT. Las células T dentro de los tumores también responden a concentraciones bajas de oxígeno y aumentan la expresión de proteínas de co-estímulo y co-inhibición como CD137, PD-1, PD-L1. Para los interesados en la respuesta inmune en hipoxia este artículo de mi amigo Asis Palazon puede ser muy útil.

Falta de aire

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte en el mundo. Avances en el conocimiento de la biología de la enfermedad y en el tratamiento han mejorado el pronóstico de esta patología. En especial, las terapias dirigidas a aberraciones moleculares (mutaciones en EGFR o traslocación de ALK) y la inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1 o anti-PD-L1 constituyen una revolución en la terapia del CP. Lastimosamente, la mortalidad de la enfermedad metastásica sigue siendo muy alta.

Paul Kalnithi era un residente en el último año del programa de neurocirugía cuando empezó con dolor de espalda persistente que atribuyo de forma inicial a cansancio. Con el tiempo el dolor se hizo insoportable y requirió una evaluación diagnóstica. Cáncer de pulmón no microcitico metastásico. Un cambio completo de planes.

Durante sus últimos meses de vida escribió una obra magistral sobre la muerte y el proceso de morir. El libro “When breathe becomes air” es ahora un clásico para acercarse a comprender las últimas etapas de un paciente con cáncer. Leí este título hace mas de tres años y todavía recuerdo varios apartados realmente conmovedores cuando habla de su hija y de su mujer. Los días finales fueron acompañados por falta constante de oxigeno. Murió acompañado por toda su familia en el mismo hospital donde había recibido formación para ser neurocirujano. Al escribir estas palabras, pienso con tristeza en los miles de pacientes afectados por coronavirus que han muerto solos, sin nadie que los acompañe. Rezaré por ellos.