Comienzo

An Alien in the Brain

by

Drawings by Maria Gonzalez Forero MD

Versión en español aquí

When I worked in Pamplona, I had to do experiments on mice. We would inject tumor cells, and after a few days, we would treat the animals with monoclonal antibodies that activate the immune system, such as anti-CD137, anti-PD1. To my initial surprise, most of the mice were cured. Sometime later, when I was telling the results of those works, a respected doctor said that I could be a great mouse oncologist!

Most of the time, I went down to the laboratory animal facility with my friend Asis, who now has his own research group in Bilbao. In order not to forget the materials that were necessary for the study, we used to have the following dialogue:

Asis: Cells?

Me: Yes

Asis: Anesthesia?

Me: Yes

Asis: Antibodies?

Me: Yes

Asis: Do we have a brain?

Me: In theory, yes

It has been several years now, and I often ask my daughters what activities they need to do on a checklist. In the end, the last question as a joke is: Brain? The girls’ answer is usually affirmative with a laugh.

Cerebro

The worst part

Spain records about 1000 deaths per week caused by the coronavirus.  The rulers remain the same, in continuous confrontation. I wonder: Do they have a brain? Do they have a heart? In theory, yes.

I’ve been reading death related books for a couple of weeks now. In the previous post, I wrote about “When breath becomes air.” I also re-read a couple of chapters from “Being Mortal” by Atul Gawande, a well-known surgeon who has promoted the use of “checklists” as a way to improve patient safety in the operating room. A few days ago, I finished “La peor parte” by Fernando Savater. The book covers his wife’s life, how he met her, how he was happy with her, and how he accompanied her (in his opinion, badly) to die of cancer in the brain, the dreaded glioblastoma multiforme (GBM). An alien that took her life after nine months of diagnosis. The worst part is the emptiness that remains after losing the joy represented in the wife, who will never return.

GBM is a very aggressive tumor that usually affects patients between the ages of 50-60. The initial treatment consists of surgery, followed by chemotherapy and radiotherapy. However, in a variable time, the tumor reappears and requires (if there is the possibility) removal. The prognosis is horrible, with a median survival of fewer than two years.

Immunotherapy is ineffective in this type of tumor when used as an initial treatment or in recurrence cases. However, two small studies suggest that anti-PD1 antibodies may improve progression-free survival if given before surgery (neoadjuvant therapy).

Fernando Savater gave away poems to his wife on January 1st every year. The last one he wrote to her is entitled “Gracias.” Here is a part of it:

“Thank you for your courage when it was needed

and for your tenderness when tenderness was lacking

Thank you for not giving up on anything or anyone,

especially me. Your strength defeats me

but it makes me stronger

And above all, thank you for our mornings,

for never leaving me alone.”

It is good to be grateful; a professor told a friend during her doctoral thesis defense. Nearly 200 people in Spain will not see the sunrise, and many will die without the company of their loved ones. To avoid further suffering, we can ask public health decision-makers to use the brain and, the heart as well. See you next time!

Trimero

Un alien en el cerebro

Cuando trabajaba en Pamplona tenía que hacer experimentos en ratones. Inyectábamos células tumorales y después de unos días tratábamos a los animales con anticuerpos monoclonales que activan el sistema inmune como anti-CD137, anti-PD1. Para mi sorpresa inicial, la mayoría de los ratones se curaban. ¡Tiempo después al contar los resultados de esos trabajos,un buen médico me dijo que yo podría ser un gran oncólogo de ratones!

En la mayoría de las ocasiones bajaba al animalario con mi amigo Asis que ahora tiene su grupo de investigación en Bilbao. Para no olvidar los materiales que eran necesarios para el estudio, se establecía el siguiente dialogo:

Asis: ¿Células?

Yo: Si

Asis: ¿Anestesia?

Yo: Si

Asis: ¿Anticuerpos?

Yo: Si

Asis: ¿Tenemos cerebro?

Yo: En teoría,  si

Han pasado ya varios años y muchas veces pregunto a mis hijas, como en una lista de chequeo las actividades que tienen que realizar. Al final, el último interrogante a modo de broma es: ¿Cerebro? La respuesta de las niñas suele ser afirmativa con una carcajada.

España registra cerca de 1000 muertos por semana causados por el coronavirus. Los gobernantes siguen igual, en enfrentamiento continuo. Me pregunto: ¿Tienen cerebro? ¿Tienen corazón? En teoría si.

Llevo un par de semanas leyendo libros relacionados con la muerte. En el post anterior escribí sobre “When breathe becomes air”. También volví a leer un par de capítulos de “Being mortal” de Atul Gawande un cirujano muy conocido que ha promovido el uso de “checklists” como una forma de mejorar la seguridad de los pacientes en el quirófano. Hace unos días terminé “La peor parte” de Fernando Savater que cubre la vida de su mujer, cómo la conoció, cómo fue feliz con ella y cómo la acompaño (a su modo de ver, mal) a morir con un cáncer en el cerebro, el temible glioblastoma multiforme (GBM). Un alíen que la destrozó en nueves meses. La peor parte es el vacío que queda después de perder la alegría representado en la esposa que nunca volverá.

GBM es un tumor muy agresivo que suele afectar a pacientes entre los 50-60 años. El tratamiento inicial consiste en cirugía seguido por quimioterapia y radioterapia. Sin embargo, en un tiempo variable el tumor vuelve a aparecer y requiere (si existe la posibilidad) extirpación. El pronóstico es muy malo, con una mediana de supervivencia menor de dos años.

La inmunoterapia es ineficaz en este tipo de tumor cuando se usa como tratamiento inicial o en casos de recurrencia. Sin embargo, dos estudios pequeños sugieren que anticuerpos anti-PD1 pueden mejorar la sobrevida libre de progresión si se administran antes de la cirugía (terapia neo-adjuvante).

Fernando Savater regalaba poemas a su mujer el 1 de Enero de todos los años. El último que le escribió se titula “Gracias”. Aquí una parte:

“Gracias por tu coraje cuando hacía falta

y por tu ternura cuando faltaba ternura

Gracias por no rendirte a nada ni a nadie,

sobre todo a mi. Tu fuerza me derrota

pero me hace mas fuerte

Y sobre todo gracias por nuestras mañanas,

por no dejarme solo jamás”

Es de bien nacidos ser agradecidos, le dijo una profesora a un amigo durante la defensa de su tesis doctoral. Cerca de 200 personas en España no verán el amanecer y muchos de ellos morirán sin la compañía de sus seres queridos. Creo que para evitar mas sufrimiento podemos pedir a los que toman decisiones en salud pública que utilicen el cerebro y desde luego también el corazón !Hasta la próxima!

Looking for oxygen and hope

by

Drawings by Maria Gonzalez Forero MD

Version en Español

Autumn in Madrid. Rain forecast for the next few days. The situation with the coronavirus crisis is not improving, and the number of deaths is close to 150 per day. 150!

The suffering associated with the pandemic has no name. Healthcare providers are working tirelessly to provide the best treatment options for the sick. Politicians at their best, argue, and reproach. Once again, every fatality has a first and last name. At the end of this post, I will talk about a book related to death. One sentence is quite revealing “It’s just tragic enough and just imaginable enough” We cannot get used to this tragedy.

Hypoxia

Human beings depend on oxygen to live. However, malignant cells are capable of growing in environments with low oxygen concentration, hypoxic environments. In 2019, three researchers shared the Nobel Prize for determining the mechanisms of response to hypoxia. The pathway is as follows:

1. Under normal oxygen conditions, PHD (proline hydroxylase) enzymes add a chemical mark to HIF (inducible hypoxia factor) proteins.

2. The VHL (Von Hippel Lindau) protein recognizes the marked HIF. It adds another signal to start the destruction process. In academic terms, VHL is a ubiquitin E3 ligase that induces the activation of the proteasome.

3.  HIF is degraded by the cell cleansing system (proteasome) and cannot go into the nucleus.

4. When the oxygen concentration is deficient, PHD enzymes do not work and thus cannot mark HIF

5. VHL does not recognize unmarked HIF and is not able to activate the proteasome

6. HIF goes into the nucleus, forms pairs (dimers) with other HIFs, binds to DNA, and regulates hypoxia’s response through the expression of genes such as erythropoietin, VEGF, glucose transporters, etc.

About 80-90% of malignant kidney tumors (RCC) have mutations that abrogate VHL function. In these conditions, the HIF pathway is always active with the subsequent synthesis of proteins that promote survival, invasion, and metastasis. A research group in Texas developed HIF-2 alpha inhibitors with impressive efficacy and safety features in patients with RCC. William Kaelin Jr. wrote an interesting review of this topic in Nature Medicine.

A good number of malignant tumors grow in hypoxic conditions; molecular tests are available to detect it using PET-CT. T cells within tumors also respond to low oxygen concentrations and increase the expression of co-stimulus and co-inhibition proteins such as CD137, PD-1, PD-L1. For those interested in hypoxia’s immune response, this article by my friend Asis Palazon may be handy.

Shortness of breath

Lung cancer is the leading cause of death in the world. Advances in the knowledge of the biology of the disease and treatment have improved this pathology’s prognosis. In particular, therapies aimed at molecular aberrations (mutations in EGFR or ALK translocation) and immunotherapy with anti-PD1 or anti-PD-L1 antibodies constitute a revolution in therapy. Unfortunately, mortality from metastatic disease remains very high.

Paul Kalnithi was a resident in the last year of the neurosurgery program when he started to experience persistent back pain initially attributed to fatigue. Over time the pain became unbearable and required a diagnostic evaluation. Metastatic non-small-cell lung cancer. A complete change of plans. During his last months of life, he wrote a masterpiece about death and the process of dying.

The book “When Breath Becomes Air” is now a classic for understanding a cancer patient’s last stages. I read this title more than three years ago, and I still remember several moving sections when he talks about his daughter and his wife. In the final days, he faced a constant lack of oxygen. Respiratory failure triggered his death. He died accompanied by all his family in the same hospital where he had been trained to be a neurosurgeon. As I write these words, I think with sadness of the thousands of patients affected by coronavirus who have died alone, with no one to accompany them. I will pray for them.

Trimero

En búsqueda de oxígeno y de esperanza

Otoño en Madrid pronóstico de lluvia para los próximos días. La situación con los casos nuevos de coronavirus no mejora y el número de muertos es cercano a 150 por día. 150!

El sufrimiento asociado con la pandemia no tiene nombre. El personal sanitario trabaja sin descanso para atender de la mejor manera a los enfermos. Los políticos en lo suyo, discutir y reprochar. De nuevo, cada uno de los muertos tiene nombre y apellido era parte de una familia. Al final de este post voy a hablar sobre un libro relacionado con la muerte. Una frase es bastante reveladora “It’s just tragic enough and just imaginable enough.” No podemos acostumbrarnos a esta tragedia.

Hipoxia

Los seres humanos dependen del oxigeno para vivir. Sin embargo, las células malignas son capaces de proliferar en ambientes con baja concentración de oxigeno, ambientes hipóxicos. En el año 2019 tres investigadores compartieron el Premio Nobel por determinar los mecanismos de respuesta a hipoxia. La vía es la siguiente:

  1. En condiciones normales de oxigeno, las enzimas PHD (prolina hidroxilasa) añaden una marca química a las proteínas HIF (hipoxia inducible factor).
  2. La proteína VHL (Von Hippel Lindau) reconoce a HIF marcado y le añade otra señal para iniciar el proceso de destrucción. En términos académicos VHL es una ubiquitina E3 ligasa que induce la acción del proteasoma.
  3. HIF es degradado por el sistema de limpieza celular (proteasoma) y no puede ir al núcleo.
  4. Cuando la concentración de oxigeno es muy baja, las enzimas PHD no funcionan y por lo tanto no pueden marcar a HIF
  5. VHL no reconoce a HIF sin marcar y no es capaz de activar al proteasoma
  6. HIF va al nucleo, forma parejas (dimeros) con otros HIF, se une al ADN y regula la respuesta a hipoxia a través de la expresión de genes como eritropoyetina, VEGF, transportadores de glucosa, etc.

Cerca de 80-90% de los tumores malignos renales tienen mutaciones que impiden la función de VHL. En estas condiciones la vía de HIF esta siempre activa con la subsecuente producción de proteínas que fomentan la supervivencia, invasión y metástasis. Un grupo de investigación en Texas desarrollo inhibidores de HIF-2 alpha con interesante rasgos de eficacia y seguridad en pacientes con RCC. William Kaelin Jr escribió una interesante revisión de este tema en Nature Medicine.

Un buen número de tumores malignos crecen en condiciones de hipoxia; existen pruebas moleculares para detectarla con el uso de PET-CT. Las células T dentro de los tumores también responden a concentraciones bajas de oxígeno y aumentan la expresión de proteínas de co-estímulo y co-inhibición como CD137, PD-1, PD-L1. Para los interesados en la respuesta inmune en hipoxia este artículo de mi amigo Asis Palazon puede ser muy útil.

Falta de aire

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte en el mundo. Avances en el conocimiento de la biología de la enfermedad y en el tratamiento han mejorado el pronóstico de esta patología. En especial, las terapias dirigidas a aberraciones moleculares (mutaciones en EGFR o traslocación de ALK) y la inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1 o anti-PD-L1 constituyen una revolución en la terapia del CP. Lastimosamente, la mortalidad de la enfermedad metastásica sigue siendo muy alta.

Paul Kalnithi era un residente en el último año del programa de neurocirugía cuando empezó con dolor de espalda persistente que atribuyo de forma inicial a cansancio. Con el tiempo el dolor se hizo insoportable y requirió una evaluación diagnóstica. Cáncer de pulmón no microcitico metastásico. Un cambio completo de planes.

Durante sus últimos meses de vida escribió una obra magistral sobre la muerte y el proceso de morir. El libro “When breathe becomes air” es ahora un clásico para acercarse a comprender las últimas etapas de un paciente con cáncer. Leí este título hace mas de tres años y todavía recuerdo varios apartados realmente conmovedores cuando habla de su hija y de su mujer. Los días finales fueron acompañados por falta constante de oxigeno. Murió acompañado por toda su familia en el mismo hospital donde había recibido formación para ser neurocirujano. Al escribir estas palabras, pienso con tristeza en los miles de pacientes afectados por coronavirus que han muerto solos, sin nadie que los acompañe. Rezaré por ellos.

How to change the weather? Of cold tumors, STING agonists, and the importance of forgiveness

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Drawings by Maria Gonzalez Forero, MD

Versión en español

The previous weekend ESMO 2020 took place. This year the venue was Madrid. The organization decided to make a virtual conference. It worked very well. The impact of cancer immunotherapy is stunning. Investigators worldwide presented results that can change the way patients with gastric cancer, esophageal cancer, and bladder cancer receive treatment. Science brings some hope.

In a previous blog post, we covered how tumors are considered cold or hot according to the number of T cells they have in their core. In general, cold tumors do not respond to immunotherapy with antibodies that block co-inhibition proteins such as PD-1.

Is it possible to turn tumors without (cold) T cells into hot tumors? The most straightforward answer is that it seems to be. Some options include:

1.Chemotherapy: Especially certain types of agents that induce immunogenic cell death.

2. Radiation therapy: Some effects of radiation are mediated by both the innate and adaptive immune systems. The IFN type I signaling pathway is responsible for part of the mechanism of action.

3. Oncolytic viruses: These are viruses that preferentially reproduce in tumor cells and kill them. Within their genetic material, they may contain portions that encode immune system activation proteins such as GM-CSF.

4. STING Agonists: STING is an acronym for Stimulator of Interferon Genes. STING is a component of a system that detects genetic material in the cytoplasm and leads to type I INF production, dendritic cell maturation, and T cell activation.

Pharmacological activators of STING are among the most potent immunotherapy strategies in animal models. Mouse melanomas that are incurable with other interventions disappear with a single injection. Several companies have initiated clinical trials with STING agonists. Monotherapy results using intratumoral administration are poor but more promising in combination with anti-PD1 antibodies. A few weeks ago in Science, two articles reported on the development of STING agonists for systemic use. We will see how it works in patients.

To conclude, I would like to recommend a book published more than ten years ago but that never ceases to be current. During this week, the newspapers are full of reproaches about pandemic-handling by the central and regional governments. Instead of understanding each other, they keep remembering mistakes made by both sides now and 20, 30, or more years ago.  I think it sold them well to read “Wounds in the Heart. The Healing Power of Forgiveness” written by psychiatrist Javier Schlatter. I want to share two sections in chapter 1.

“Hate tends to remain the same as love, because of its  internal structure, unless we do something to mitigate it or we stop feeding it.”

“Forgiveness, together with trust, is one of the two forces that man needs to live, meaning to live in society.”

Less hatred and more forgiveness lead to trust—challenging to live, difficult to apply. It requires effort, will, time, and intelligence. It is always liberating.

Trimero

¿Cómo cambiar el clima? De tumores fríos, agonistas de STING y la importancia del perdón

El fin de semana anterior se llevó a cabo ESMO 2020. Este año la sede era Madrid. No pudo ser. La organización decidió hacer una conferencia virtual. Funciono muy bien. Es de resaltar el impacto de la inmunoterapia en cáncer. Durante el evento fueron presentados varios resultados que pueden cambiar la forma de tratar pacientes con cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de vejiga. Esperanza.

En una enterada anterior del blog cubrimos cómo los tumores se consideran fríos o calientes de acuerdo con la cantidad de células T que tienen en su organización. En general, los tumores fríos no responden a inmunoterapia con anticuerpos que bloquean proteínas de co-inhibición como PD-1.

¿Es posible convertir tumores sin células T (fríos) en tumores calientes?

La respuesta mas sencilla es que parece que si. Algunas opciones incluyen:

  1. Quimioterapia: En especial cierto tipo de agentes que inducen muerte celular inmunogenica.
  2. Radioterapia: Algunos efectos de la radio están mediados por el sistema inmune tanto innato como adaptativo. La vía de señalización de IFN de tipo I es responsable de parte del mecanismo de acción.
  3. Virus oncoliticos: Son virus que se reproducen de forma preferente en células tumorales y las eliminan. Dentro de su material genético pueden contener porciones que codifican proteínas de activación del sistema inmune como GM-CSF.
  4. Agonistas de STING: STING es un acrónimo para Stimulator of Interferon Genes. STING es un componente de un sistema de detección de material genético en el citoplasma y que lleva a la producción de INF de tipo I, maduración de células dendríticas y activación de células T.

Activadores farmacológicos de STING son de las estrategias de inmunoterapia mas potentes en modelos animales; melanomas de ratón que son incurables con otras intervenciones son completamente eliminados cuando se inyectan agonistas de STING. Varias compañías han iniciado ensayos clínicos con resultados pobres en monoterapia con administración intratumoral pero mas prometedores en combinación con anticuerpos anti-PD1.  Hace unas semanas en Science dos artículos reportaron el desarrollo de agonistas de STING para usarse por vía sistémica. Veremos como funciona en pacientes.

Para terminar, quiero recomendar un libro publicado hace mas de 10 años pero que nunca deja de ser actual. Durante esta semana los periódicos están inundados de reproches sobre el manejo de la pandemia por el gobierno central y los gobiernos autonómicos. En lugar de entenderse, se sacan los trapos sucios y los errores cometidos por uno y otro bando ahora y hace 20, 30 años o mas. Creo que les vendía bien leer “Heridas en el corazón. El poder curativo del perdón” escrito por el psiquiatra Javier Schlatter. Me gustaría compartir dos apartados del capítulo 1.

“El odio tiende a permanecer al igual que el amor, por su propia estructura interna, salvo que hagamos algo para mitigarlo o dejemos de alimentarlo”

“El perdón, junto con la confianza, una de las dos fuerzas que el hombre necesita para vivir, entendiendo por vivir el vivir en sociedad”.

En resumen, menos odio y mas perdón que desemboca en confianza. Difícil de vivir, difícil de aplicar. Requiere esfuerzo, voluntad, tiempo e inteligencia. Siempre es liberador.

Fire with fire. About CARs and cytokine storm

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Drawings by Maria Gonzalez Forero MD and Laura Martinez Gonzalez

Versión en español

I have received several comments on the previous blog entry in which I covered RNA vaccines for cancer and infectious diseases.  Thank you! 

Today I want to describe CARs, not the standard four-wheel car. CARs is an abbreviation for Chimeric Antigen Receptors. They are one of the most innovative and exciting therapies from a scientific point of view. There are currently several such treatments approved for some types of leukemia in children and adults.

CARs have two parts: an antibody fraction that recognizes an antigen (e.g., CD19 expressed on leukemia B cells) and a portion with co-stimulatory proteins such as CD137 that activates the T cells.  The protein is encoded by a virus that infects the patient’s lymphocytes. It looks like science fiction. The process is roughly as follows:

1.        Extracting the patient’s T-lymphocytes

2. Infect the lymphocytes with a virus (lentivirus) that produces CAR

3.        Cultivate T-cells and expand them

4.        Patients receive a chemotherapy and radiation therapy protocol to eliminate immunosuppressive cells and allow the CAR cells to function well

5.        Inject the CAR T cells to the patient

6.        Wait and see.

For some types of leukemia, it is a very effective treatment. When activated, the cells are so powerful that they produce vast amounts of TNF, IL-6, and other inflammatory substances. Some cases can turn into a cytokine storm with serious complications. This complication’s treatment is an IL-6 antagonistic antibody that manages to control the storm in most patients.

CARs, although successful in hematological malignancies, have not demonstrated the same effectiveness in solid tumors. Reasons for failure are varied and include not having promising antigens for frequent tumors (such as lung, colon, breast) and mainly because of the neoplastic tissues’ immunosuppressive environment. Solutions? The creativity of researchers has no limits. For the suppressive microenvironment, combine with anti-PD1, for example. 

A week ago, in Science Translational Medicine, a group from the City of Hope Institute in California published a brilliant idea. If the problem is not having useful antigens in solid tumors, why not infect the tumors with a virus that produces a known and effective antigen, such as CD19? The group demonstrates that in animal models, it is possible to use a virus that encodes CD19 and then treat with a CD19- CAR. In this way, they eliminate tumors of the breast, head and neck, colon, and rectum in mice – spectacular!

Another disadvantage of the CARs is the production time that prevents the immediate availability of the therapy. There are several strategies to have CARs ready to use. For those interested, this review is handy.

The first pediatric patient treated with CARs was a 6-year-old with acute lymphocytic leukemia who was refractory to treatment (see video here). There was no hope. At the University of Pennsylvania, she was included in a trial as a last resort. After the cells were infused, the girl suffered a cytokine storm. She almost died. After the storm comes the calm and, in her case, cure, the following evaluation of the disease showed no malignant cells. The child, now a teenager, has been cancer-free for eight years. Amazing!

Fuego con fuego. CARs y tormenta de citoquinas

He recibido varios comentarios sobre la anterior entrada del blog en la cual cubría vacunas de RNA para cáncer y enfermedades infecciosas.  Gracias! 

Hoy quiero describir los CARs. No los carros. No los coches. CARs es una abreviatura de Chimeric Antigen Receptors. Constituyen una de las terapias mas innovadoras e interesantes desde el punto de vista científico. En la actualidad hay varios tratamientos de este tipo aprobados para algunos tipos de leucemia en niños y adultos.

Los CARs están conformados por una fracción de anticuerpo que reconoce un antígeno (ejemplo, CD19 expresado en células B de leucemia) y una porción con proteínas de co-estímulo como CD137 que activa a las células T.  La proteína es codificada por un virus que infecta a los linfocitos del paciente. Parece ciencia ficción. El proceso a grandes rasgos es el siguiente:

  1. Extraer los linfocitos T del enfermo
  2. Infectar los linfocitos con un virus (lentivirus) que produce el CAR
  3. Cultivar las células T y expandirlas
  4. Los pacientes reciben un protocolo de quimioterapia y radioterapia para eliminar células inmunosupresoras y permitir que las células CAR funcionen bien
  5. Inyectar las CAR T al paciente
  6. Esperar

Para algunos tipos de leucemia es un tratamiento muy efectivo. Las células son tan potentes que al activarse producen cantidades ingentes de TNF, IL-6 y otras sustancias inflamatorias. Algunos casos pueden llegar a convertirse en una tormenta de citoquinas con graves complicaciones. El tratamiento para esta complicación es un anticuerpo antagonista de IL-6 que logra controlar la tormenta en la mayoría de los pacientes.

Los CARs aunque exitosos en neoplasias hematológicas, no han demostrado la misma efectividad en tumores sólidos. Las razones para el fracaso son variadas e incluyen no contar con buenos antígenos para tumores frecuentes (como pulmón, colón, mama) y sobre todo por el ambiente inmunosupresor en los tejidos neoplásicos. ¿Soluciones? La creatividad de los investigadores no tiene límites. Para el microambiente supresor, combinar con anti-PD1 por ejemplo.  

Hace una semana en Science Traslational Medicine, un grupo del Instituto City of Hope en California publicó los resultados de una idea genial. Si el problema es no tener buenos antígenos en tumores sólidos, ¿Por qué no infectar a los tumores con un virus que produzca antígeno conocido y eficaz como CD19? En el artículo el grupo demuestra que en modelos animales es posible utilizar un virus que codifique CD19 y después tratar con un CAR atnti-CD19. De esta manera, fueron capaces de eliminar tumores de mama, cabeza y cuello, colon y recto en ratones. ¡Espectacular!

Otro de los inconvenientes de los CARs es el tiempo de producción que impide tener una disponibilidad inmediata de la terapia. Hay varias estrategias para tener CARs listos para usar. Para los interesados, esta revisión es muy útil.

La primera paciente pediátrica tratada con CARs fue una niña de 6 años con leucemia linfocítica aguda refractaria al tratamiento (ver video aquí). No había esperanza. En la Universidad de Pensilvania la incluyeron en un ensayo como último recurso. Después de la infusión de las células, la niña padeció una tormenta de citoquinas. Casi muere. Después de la tormenta viene la calma y la curación. La siguiente evaluación de la enfermedad demostró que no había células malignas. La niña, ahora una adolescente, lleva ocho años libre de cáncer. ¡Sin palabras!

Lecturas

by
Trimero

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Me gusta leer. Mucho. De todo un poco. Ciencia, novelas, ensayos, biografías. Durante los primeros meses de 2020 he leído 30 libros (aquí la lista hasta hoy). Para esta entrada veraniega del blog, voy a recomendar tres lecturas. Un artículo original, un artículo de revisión y un libro. Buen material para los que puedan ir a la playa!

  1. Artículo: Hace unas semanas en Nature investigadores de la Universidad de Yale publicaron un trabajo sobre la proteína pro-inflamatoria interleuquina 18 (IL-18). Componentes de la vía de señalización de IL-18 están sobre-expresados en linfocitos T intratumorales. Al mismo tiempo, en varios tipos tumorales de ratón y seres humanos es posible encontrar altas cantidades de IL-18BP, un receptor “tramposo” de IL-18 que inhibe su actividad. El grupo también desarrolló una forma modificada de IL-18 que no se une a IL-18BP y que tiene una interesante potencia anti-tumoral. Uno de los autores del artículo es Miguel Fernandez de Sanmamed que esta ahora de regreso en Pamplona. Muy bien Golden Boy!
  2. Artículo de revisión: los anticuerpos anti-PD1 son considerados como una revolución en el tratamiento de pacientes con cáncer. Los resultados en supervivencia, calidad de vida y respuesta son muy alentadores, pero lastimosamente algunas personas no se benefician en absoluto del manejo con inmunoterapia o la enfermedad progresa después de estar un tiempo bajo control. Antoni Ribas publicó a comienzos de año una revisión exhaustiva de las causas de resistencia primaria y secundaria a la terapia con inhibidores de puntos de control de linfocitos T. En el texto describe diferentes vías moleculares como la de beta-catenina o de JAK-STAT y su impacto sobre la acción de anticuerpos inmmuno-estimulantes.
  3. Un libro. El mejor libro que ha pasado por mis manos en este año es “El infinito en un junco” de Irene Vallejo. Es un libro sobre los libros. Algo así como un metalibro. Describe de una forma hermosa el origen de la escritura y como a través del tiempo ha sido plasmada en papiros, pergaminos y papel. Una lectura muy recomendable que hace mención a diversas obras literarias. Este libro me hizo recordar al villano de “El nombre de la rosa”. Ojalá nadie quiera eliminar la risa.
  4. Bonus. Albert Camus escribió “La Peste” hace mas de 70 años. Todavía sigue vigente. El final es muy sugerente “para terminar, y aquí acaban los apuntes de Tarrou, que había siempre una hora en el día en la que el hombre es cobarde y que el solo tenía miedo a esa hora”

La pandemia continua. Los libros, la familia y los amigos la hacen más llevadera. Hasta la próxima!

Para empezar

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Este es un blog sobre inmunología tumoral e inmunoterapia. Aquí pienso escribir sobre generalidades del funcionamiento del sistema inmune y de como las células T reconocen y eliminan tumores.

En las primeras entradas cubriré los siguientes temas:

  1. Activación de células T
  2. Mecanismos de inmunosupresión utilizados por los tumores
  3. Estrategias de inmunoterapia

Sin más preámbulos. ¿En qué se parece un Ferrari a un linfocito T?