Temas basicos

Un coche que circula a 300 Km/h es muy peligroso en caso de perder los frenos. Las células T tienen varios puntos de control para limitar el daño a los tejidos después de ser activados. Cuando algunos de los mecanismos de inhibición fallan pueden aparecer diferentes tipos de enfermedades auto-inmunes.

Los frenos principales  de las células T son:

1. CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4): Es una proteína expresada en células T activadas. Sus ligandos son CD80 y CD86 a los cuales se une con una afinidad alrededor de 100 veces mayor que CD28. CTLA-4 es muy importante para regular la activación de las células T. Ratones sin CTLA-4 en el organismo (CTLA-4 knockout) mueren a las tres semanas de vida por proliferación e infiltración desmesurada de linfocitos en hígado, pulmones, corazón. CTLA-4 es uno de los frenos principales que suprime la actividad de las células T. Las células T reguladoras (FOXP3 positivas) expresan de manera constitutiva CTLA-4.
2. PD-1 (Programmed Death 1): Aparece en células T activadas y que han estado expuestas de manera crónica a antígenos. Es un marcador de cansancio (células exhaustas). PD-1 tiene dos ligandos PD-L1 y PD-L2. PD-L1 se expresa en células tumorales e impide la acción de los linfocitos T que tienen PD-1 en su membrana celular. Interferon gamma es capaz de inducir la producción de PD-L1 por diferentes tipos celulares. PD-L1 también se une a CD80.  PD-L2 está implicado en la tolerancia frente a antígenos ambientales en las vías respiratorias a través de su interacción con la proteína RGMb (Repulsive guidance molecule B).

Anticuerpos que inhiben a los puntos de control de las células T constituyen un cambio de paradigma en el tratamiento de pacientes con cáncer. Quitar los frenos es una buena idea para eliminar células tumorales. En el año 2018, Jim Allison y Tasuku Honjo recibieron el premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de la terapia que inhibe a las proteínas de co-inhibición. Jim Allison y otros investigadores en inmunoterapia tienen una banda de rock que da conciertos en los principales congresos de la especialidad como ASCO y SITC. El nombre de la agrupación no podría ser mejor “The Checkpoints.”

Otras proteínas de control de interés en la actualidad son TIGIT, LAG-3, TIM-3.

Para que un coche vaya mas rápido es necesario acelerar o quitar el freno. Hasta el momento la estrategia de inmunoterapia con mayor beneficio clínico demostrado consiste en bloquear los frenos de las células T.

Además del acelerador, también podemos encender el Turbo de nuestro coche para alcanzar mayor velocidad. En la siguiente entrada del blog cubriremos proteínas de co-estímulo que son capaces de aumentar la capacidad citotóxica y de proliferación de los linfocitos T. El turbo. Hasta la próxima!

Después de encender el motor con las llaves apropiadas, le damos al acelerador para que el coche empiece a rodar. En el caso de los linfocitos T, el acelerador (gas pedal) está mediado por la interacción de dos proteínas:

1. CD28: Es una de las principales señales de co-estímulo expresada en las células T que no han visto antígenos. Cuando se une a CD80 y CD86 desencadena una cascada de señalización que favorece la activación de los linfocitos T, su supervivencia y la producción de citoquinas como IL-2.
2. CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2): Aparecen en células presentadores de antígenos como las células dendríticas.

Así, para empezar a funcionar los linfocitos T requieren de dos señales. La primera señal, es la interacción del TCR con el MHC que presenta un antígeno especifico y la segunda señal corresponde a la unión de CD28 con CD80 y CD86, también conocida como señal de co-estímulo.

Las aplicaciones clínicas de este apartado son muy interesantes. Algunos CARs (Chimeric Antigen Receptors) utilizan un dominio de CD28 para aumentar su capacidad citotóxica y de proliferación.

Mención especial requiere el anticuerpo agonista de CD28 teralizumab (TGN1412) desarrollado por la empresa TeGenero. En el año 2006, en el ensayo Fase I de TGN1412 un grupo de 6 voluntarios sanos desarrollaron falla multi-sistémica después de la administración intravenosa de teralizumab (Ver articulo en NEJM). El origen del cuadro clínico fue una tormenta de citoquinas desencadenada por la activación en masa e inespecífica de linfocitos T. Los pacientes sobrevivieron por la rápida intervención del equipo médico a cargo del estudio. La experiencia con TGN1412 constituye un recuerdo imborrable del poder (para bien y para mal) del sistema inmune.

Un coche que puede alcanzar 300 km/h de velocidad puede ser muy peligroso a menos que cuente con un buen sistema de frenos! En la siguiente entrada del blog discutiremos sobre las proteínas de co-inhibición (los frenos) de las células T. Hasta la próxima!

Para encender el coche necesitamos las llaves. En el caso de las células T el sistema de arranque esta constituido por la interacción entre dos moléculas:

1. Receptor de células T (TCR)
2. Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en las células presentadoras de antígeno. MHC dirige hacía las células T un antígeno que es reconocido por el TCR.

Los antígenos tienen diferentes características. En el caso de los tumores pueden ser:

• Antígenos asociados a tumor: Son proteínas producto de genes normales reconocidos por el sistema inmune cuando aparecen en cantidad anormal (HER2), en un sitio de la célula donde no corresponde (GP100) o en un estado del desarrollo diferente al habitual (AFP, alfafetoproteína)
• Antígenos específicos de tumor: Son producto de genes mutados que pueden ser presentados por las proteínas del MHC y reconocidos por receptores de las células T del propio individuo. En los últimos años con los proyectos de secuenciación de varios tipos tumorales  (Tumor Cancer Genome Atlas) se ha hecho evidente que el número de neo-antigenos generados por las células tumorales es considerable. El obstáculo como siempre es encontrarlos en un paciente. Buscar una aguja en un pajar. Las llaves del coche en el sitio menos esperado.

Las aplicaciones terapéuticas de la interacción del TCR y el MHC que presenta un péptido tumoral son enormes. En otra entrada del blog discutiremos que son los CARs (Chimeric Antigen Receptors), la terapia celular adoptiva y las vacunas de neo-antígenos.

Pero además de encender el motor, las células T necesitan de una señal de co-estímulo para funcionar de manera apropiada. En el siguiente capítulo del blog discutiremos el acelerador que utilizan las células T. Hasta la próxima!