Temas basicos

Coronavirus, Llamas y Anticuerpos. Y un gran libro recomendado

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Trimero

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Dibujos por Maria Gonzalez-Forero MD

Después de unos días de descanso empieza de nuevo el trabajo. Siempre bienvenido. Este curso espero ser mas consistente con el blog y completar una entrada por lo menos una vez por semana. También quiero terminar el curso de programación en R que tengo pendiente. De todo un poco. Mis hijas empiezan el colegio la próxima semana con el número de casos de coronavirus creciendo día a día. Esperemos que las medidas de protección en el cole sean efectivas. Una buena forma de recordarlo es a través de las 3M: Mascarilla, metros (distancia de seguridad) y manos (lavado).  El gobierno de Canarias ha producido material muy interesante al respecto.

En este texto del blog quiero continuar con los anticuerpos. Durante las últimas semanas han aparecido varios artículos que resaltan la importancia de algunas formas naturales de abs que pueden ser utilizadas como terapia. En la entrada anterior vimos que una molécula de anticuerpo está conformada por dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas que se organizan en una región variable y una región constante. Un caso especial corresponde a los camellos y llamas que no producen anticuerpos convencionales. Generan nanobodies. Nano-que?

Los nanobodies están compuestos solo por cadenas pesadas. El sitio de unión al antígeno no tiene una porción de cadenas ligeras. Algunas características interesantes incluyen su menor tamaño y también mayor estabilidad frente a cambios de temperatura. Además, pueden unirse con mayor afinidad a su ligando específico. Varias ventajas. El equipo que descubrió los nanobodies en Bélgica formó después una compañía que tiene en desarrollo terapias frente a diversos tumores. Mediante  trucos de ingeniería molecular es posible construir nanobodies con sitios de unión a diferentes moléculas como PD-1 y LAG-3.  Incluso, en esta época de pandemia, investigadores en Boston y Amsterdam han producido nano-abs que reconocen y bloquean la interacción de la proteína S con las células humanas.  La estabilidad de estos compuestos es muy interesante. ¡Es posible incluso nebulizarlos! Parece ciencia ficción.

Dos estrategias nos ayudarán a conseguir una vida normal. No una “nueva normalidad”. La primera es tener tratamientos eficaces que ataquen al virus. Antivirales potentes. Varios en desarrollo. Uno aprobado con eficacia marginal. La segunda opción es contar con una vacuna segura y efectiva que active al mismo tiempo el sistema humoral (producción de anticuerpos) y celular (linfocitos T que destruyan células infectadas por el coronavirus). Mas de 30 proyectos de vacunas están en ensayos clínicos. Datos esperados para (quizá) final de año. Una solución intermedia son anticuerpos que bloqueen la entrada del virus a las células. Múltiples iniciativas de este tipo también en pruebas con pacientes. Ciencia al servicio de la humanidad.

Para terminar otro libro recomendado. “La Piel” de Sergio del Molino. Trata sobre la psoriasis desde el punto de vista del autor y de otros personajes históricos como Stalin, Nabokov y Cyndi Lauper. Fascinante! El tratamiento para esta enfermedad es un anticuerpo monoclonal humano.  Hasta la próxima!

Herramientas

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Trimero

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Varios lectores han escrito comentarios sobre la entrada anterior del blog. ¡Gracias! La lectura siempre es bien recibida. Para los interesados en recomendaciones de verano, ahora estoy leyendo “Mindset“. Creo que es un clásico de psicología. De especial interés para mí son las comparaciones deportivas. La descripción de John McEnroe no tiene desperdicio. Carol Dweck, la autora de “Mindset”, publicó en Nature una versión para nerds de sus investigaciones aplicadas al ambiente educativo.

Está semana quiero cubrir la base de algunas estrategias de inmunoterapia en diferentes enfermedades humanas. Los anticuerpos monoclonales son proteínas que tienen la función de bloquear la acción de microorganismos y defendernos de infecciones. Están conformados por dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas organizadas en región variable y región constante. Dentro de la región variable existe un segmento conocido como región hipervariable donde está localizado el sitio de unión del anticuerpo a su antígeno particular. La región constante esta implicada en algunas acciones efectoras como la activación de macrófagos y la iniciación de la cascada del complemento. Los anticuerpos, por su alta especificidad, son una de las herramientas más versátiles con la que cuentan los médicos en la actualidad para tratar enfermedades autoinmunes y cáncer.

La técnica original para producir anticuerpos monoclonales (abs) basada en hibridomas (fusión de linfocitos y células de mieloma) fue diseñada en la década de los setenta por Cesar Milstein y George Kohler. Sir Gregory Winter y su grupo de investigación establecieron procesos modernos para generar abs mediante tecnología de ADN recombinante.

De acuerdo con su origen los abs pueden ser:

  1. Ratón: Toda la proteína es de ratón. Una forma de identificarlos es por el sufijo mo. Ejemplo muromonab, anti-CD3 utilizado en el tratamiento del rechazo de algunos tipos de trasplante refractario a corticoides.
  2. Quimérico: La región variable es humana y el resto es de ratón. Se identifican por el sufijo  xi como rituximab, anti-CD20 base de la terapia en varios tipos de linfoma.
  3. Humanizado. La región hipervariable donde esta el sitio de unión al antígeno es humana y el resto es de ratón. Tienen el sufijo zu como trastuzumab, anti-HER2 fundamental para el manejo de algunos tumores de mama y estómago.
  4. Humanos: Toda la secuencia del anticuerpo es de origen humano. Cuentan con el sufijo u como adalimumab, anti-TNF indicado en varias enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, psoriasis, etc.

En otra entrada del blog voy a comentar sobre algunas modificaciones a la estructura básica de un anticuerpo con potencial terapéutico (BITEs, nanobody, etc).

Para terminar, otro libro recomendado. Es una historia sobre una reunión para tomar una cerveza. Hacía 1975 un empresario y un biólogo quedaron en un bar en San Francisco para hablar de negocios. El biólogo no estaba muy motivado en asistir porque estaba decepcionado de sus anteriores experiencias en tratar de comercializar una idea originada en su laboratorio. El empresario era insistente y planteaba buenas ideas. La reunión agendada para 30 minutos duró casi toda la tarde. Varias cervezas después Robert A Swanson y Herbert Boyer acordaron las bases para fundar Genentech. La historia completa puede leerse en este buen libro. ¡Tomar una cerveza puede cambiar la vida! ¡Hasta la próxima!

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Trimero

Several readers have written comments on the previous blog entry. Thank you! For those interested in summer recommendations, I am currently reading “Mindset.” I think it’s a psychology classic. Of particular interest to me are the sports comparisons. John McEnroe’s description is remarkable. Carol Dweck, the author of “Mindset,” published in Nature, a nerdy version of her research applied to the educational environment.

This week I want to cover the basics of some immunotherapy strategies in different human diseases. Monoclonal antibodies are proteins that have the function of blocking the action of microorganisms and defending us from infection. They have two light chains and two heavy chains organized in a variable region and a constant region. Within the variable area, there is a segment known as the hypervariable region where the antibody binds to its particular antigen. The constant part is involved in some effector actions such as macrophage activation and initiation of the complement cascade. Due to their high specificity, antibodies are one of the most versatile tools available to physicians today to treat autoimmune diseases and cancer.

The original technique to produce monoclonal antibodies (abs) based on hybridomas (fusion of lymphocytes and myeloma cells) was designed in the seventies by Cesar Milstein and George Kohler. Sir Gregory Winter and his research group established modern processes for generating abs using recombinant DNA technology.

According to their origin abs can be:

  1. Murine: All the protein is from a mouse. One way to identify them is by the mo suffix. For example, muromonab, anti-CD3 used in the treatment of rejection of some types of corticoid-refractory transplants.
  2. Chimeric antibodies: The variable region is human, and the rest comes from a mouse sequence. The suffix xi identifies chimeric antibodies. An excellent example is rituximab, anti-CD20, the basis of therapy in several types of lymphoma.
  3. Humanized antibodies: The hypervariable region with the antigen-binding site contains a human sequence, and the rest is of mouse origin. They have the suffix zu as trastuzumab, anti-HER2 fundamental for the management of some breast and stomach tumors.
  4. Human antibodies: All the sequence of the antibody is of human origin. They have the suffix u as adalimumab, anti-TNF indicated in several autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, etc.

In the next blog entry, I will comment on some modifications to the basic structure of an antibody with therapeutic potential (BITEs, nanobodies, etc.).

To finish, another recommended book. It is a story about a meeting over a beer. About 1975, a finance wizard and a biologist met in a bar in San Francisco to talk about business. The biologist was not very motivated to attend because he was disappointed with his previous experiences trying to market an idea originating in his laboratory. The entrepreneur was persistent and came up with good proposals. The meeting, scheduled for 30 minutes, lasted most of the afternoon. Several beers later, Robert Swanson and Herbert Boyer agreed on the basis for founding Genentech. The full story is beautifully described in this enjoyable book. One beer can change a life! See you next time!

Readings

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Trimero

I like to read. A lot. A little bit of everything. Science, novels, essays, biographies. During the first months of 2020, I have read 30 books (here the complete list until now). For this summer-time blog entry, I will recommend three readings. An original article, a review article, and a book. Excellent material for those who can go to the beach!

  • An article: A few weeks ago in Nature, researchers from Yale University published a paper on the pro-inflammatory protein interleukin 18 (IL-18). Tumor-infiltrating lymphocytes overexpress components of the IL-8 signaling pathway. At the same time, high amounts of IL-18BP, an IL-18 “decoy” receptor that inhibits its activity, can be found in several mouse and human tumor types. The group also developed a modified form of IL-18 that does not bind to IL-18BP and has impressive anti-tumor potency. One of the authors of the article is Miguel Fernandez de Sanmamed, who is now back in Pamplona. Excellent Golden Boy!
  • A review article: anti-PD1 antibodies are considered a revolution in the treatment of cancer patients. The results in overall survival, quality of life, and response rate are very encouraging. Unfortunately, some patients do not benefit from immunotherapy, or the disease progresses quickly after being under control for a while. Antoni Ribas published a comprehensive review of the causes of primary and secondary resistance to checkpoint inhibitor therapy earlier this year. In the text, he describes different molecular pathways such as beta-catenin or JAK-STAT and their impact on immunostimulant antibodies’ action.
  • A book. The best book that has passed through my hands this year is “El infinito en un junco” by Irene Vallejo. It’s a book about books, a meta book. It describes the origin of writing beautifully and the transition from papyrus, parchment, and paper through time. Vallejo’s masterpiece is a highly recommended reading that mentions various literary works. This book reminded me of the villain in “The Name of the Rose.” I hope nobody wants to eliminate laughter.
  • Bonus. Albert Camus wrote “The Plague” over 70 years ago. It’s still in force. The end is very suggestive “to finish, and here end the notes of Tarrou, that there was always an hour in the day when the man is a coward and that he was only afraid at that hour.”

The pandemic continues. Books, family, and friends make it more bearable. See you next time!

En el campo. Calor.

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Trimero

Se acercan las vacaciones. En las actuales condiciones de pandemia y con Madrid a 35 grados centígrados creo que es buena idea ir a la montaña. Con mi familia estuvimos hace un par de semanas en la Sierra, en las cercanías de este pueblo. Caminamos durante mas o menos 45 minutos y comimos algo en un ambiente maravilloso. En el caso de los tumores, los alrededores no son tan amigables y como hemos visto en entradas anteriores del blog, varias cosas pueden salir mal. Bastante mal.

Múltiples investigadores han tratado de clasificar el micro-ambiente tumoral (TME) de acuerdo con características celulares y moleculares. La forma mas extendida consiste en dividir a las neoplasias malignas en inflamadas y no infamadas por los niveles de expresión de genes en el tumor.

  • Tumores inflamados: Contienen una buena cantidad de linfocitos T CD8 y macrófagos que han migrado al tumor por la señal de citoquinas como CCL2, CCL3.  Este tipo de tumores expresa altas cantidades de IFN de tipo I y de proteínas relacionadas con la presentación antigénica. A pesar de tener altos números de linfocitos su acción esta abolida por la aparición de proteínas de co-inhibición como PD-1 y LAG-3.  Algunas características propias del tumor como la carga mutacional pueden tener relación con la aparición de inflamación. En general, los tumores inflamados responden bien a la inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1. Alrededor de 30-40% de todos los tipos tumorales humanos tienen características del fenotipo inflamatorio. En este enlace pueden verse otras firmas genómicas relacionadas con el fenotipo inflamatorio
  • Tumores no inflamados: No tienen ni media gota de células T. También se conocen como desiertos inmunes. Buenos ejemplos son el glioblastoma, el cáncer de próstata y el cáncer de páncreas. No es sorprendente que la respuesta a inmunoterapia en este tipo de neoplasias es casi nula. Los mecanismos por los cuales los linfocitos T no pueden entrar a los tumores forman un área de investigación muy interesante y desde luego con un potencial clínico enorme. Algunos genes como beta-catenina o LKB1 están relacionados con la exclusión del sistema inmune en melanoma, gliomas, cáncer de vejiga entre otros. Convertir un tejido frio (no inflamado) en uno caliente (inflamado) requiere utilizar diversas estrategias que incluyen viejos conocidos como la quimio o la radio y en la actualidad nuevas modalidades como virus o agonistas de STING.

Tom Gajewski y su grupo en la Universidad de Chicago han generado las ideas clave del TME inflamado. Para terminar, una anécdota. Me gusta jugar tenis y no lo hago tan mal. En algunos congresos si se tercia organizamos un partido antes de las conferencias. Hace mucho, mucho tiempo cuando era postdoc tuve la oportunidad de jugar dobles con Tom G.  No era malo. Se esforzaba. Muy competitivo. Detrás de sus gafas de nerd de Ivy League vi determinación y talento.  ¡El guitarrista de “The Checkpoints” no quería perder un solo punto!  Algo similar es necesario para acabar con el cáncer: persistencia, coraje, creatividad y un poco de Rock and Roll.

Sin combustible

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Trimero

Los tumores cuentan con infinidad de mecanismos para evitar al sistema inmune. En entradas anteriores hemos revisado como algunos tipos celulares (Atasco en el tumor) y citoquinas (Tomar la ruta equivocada) inhiben a los linfocitos. Otra forma de evadir a las células T (LT) es a través de señales que indican cansancio o falta de combustible.

El marcador mas conocido de LT cansados o exhaustos es PD-1 que revisamos hace algunas semanas. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2. Desde luego nombres muy originales. El desarrollo de anticuerpos bloqueantes de PD-1 o de PD-L1 ha desencadenado una revolución en el tratamiento de diversos tipos tumorales. Debido a su eficacia y amplio espectro la inmunoterapia es ahora junto con la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia uno de los pilares fundamentales del tratamiento del cáncer. ¡Hace 20 años mencionar a la inmunoterapia como primordial en oncología habría sido considerado como ciencia ficción!

En esta entrada quiero resaltar dos moléculas marcadoras de LT sin combustible.

  • LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3): Es una proteína expresada por LT activados, células NK y linfocitos B. Su ligando mas estudiado es el complejo de histocompatibilidad de tipo II (MHC II). La interacción de LAG-3 con MHC II inactiva a los LT. Otro ligando de LAG-3 es la proteína FGL1 (fibrinogen like protein 1) secretado por hepatocitos en condiciones normales. Varios tumores producen FGL1 e inhiben a través de LAG-3 la acción de los LT. Varios anticuerpos bloqueantes de LAG-3 están en ensayos clínicos en monoterapia o en combinación con anti-PD1.
  • TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains): TIGIT está presente en células T y NK activadas. CD155 también conocido como PVR (poliovirus receptor) es el ligando principal de TIGIT. CD155 se expresa en células epiteliales y en algunos grupos mieloides en el microambiente tumoral. TIGIT es una proteína de co-inhibición que al unirse a CD155 impide la función antitumoral de los linfocitos T CD8. No es de extrañar que varios anticuerpos bloqueantes de TIGIT están en desarrollo clínico como tratamiento de diferentes tipos de cáncer. La actividad de anti-TIGIT en monoterapia es limitada. Sin embargo, la combinación con anti-PD1 parece ser sinérgica.

En las primeras entradas del blog cubrí el funcionamiento normal de los linfocitos T. Durante las últimas semanas he descrito de manera concisa tres mecanismos de inmunosupresión tumoral. Para los siguientes artículos pienso repasar diferentes estrategias de inmunoterapia en cáncer como anticuerpos, terapia celular y vacunas. Hasta la próxima!

Tomar la ruta equivocada

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Trimero

En la entrada anterior del blog, discutimos como los linfocitos T quedan atascados en el microambiente tumoral. Varios tipos celulares como Tregs, células mieloides supresoras y macrófagos impiden la función adecuada del sistema inmune. En los casos en los cuales los linfocitos pueden sobrepasar el atasco, las células malignas también pueden producir señales para desorientar. En la analogía del coche, sería como tomar la salida errónea de la autopista por un error del sistema de navegación.

Varias citoquinas son capaces de alterar el curso de la respuesta inmune. Entre las mas importantes están:

  • Interleuquina 10: Es una citoquina secretada por monocitos y linfocitos T reguladores. IL-10 es una molécula anti-inflamatoria. IL-10 disminuye la producción de proteínas de co-estímulo y de HLA de clase II en células presentadoras de antígeno. Al mismo tiempo, IL-10 controla la expresión de factores indispensables para la actividad de los linfocitos T como IL-12. En diversos modelos murinos, anticuerpos que bloquean IL-10 son eficaces para controlar crecimiento tumoral. Hallazgos similares han sido reportados en ensayos clínicos iniciales en humanos. Para mas información sobre IL-10 un buen sitio para empezar es aquí
  • Interleuquina 8: IL-8 es producida por diversos grupos celulares incluidos un buen número de tumores. Los receptores para IL-8 son CXCR1 y CXCR2. La función principal de IL-8 es atraer neutrófilos y potenciar su actividad fagocitica. IL-8 también puede inducir la producción de vasos sanguíneos (angiogénesis). En el caso del cáncer, esta citoquina induce la infiltración del tumor por células mieloides supresoras. Varios artículos recientes sugieren que IL-8 es un biomarcador de respuesta a anticuerpos anti-PD1 en diversos tipos tumorales. De la misma manera, ensayos clínicos están en desarrollo con anticuerpos bloqueantes de IL-8 o de inhibidores de su receptor CXCR2.
  • TGF-beta (transforming growth factor beta): Descubierto hace mas de 20 años, TGF beta es una molécula con diversidad de funciones. TGF beta modula varios componentes del microambiente tumoral. Así, esta citoquina inhibe la proliferación de linfocitos T CD8 y la presentación de antígenos por las células dendríticas. También favorece la expansión de células T reguladores y esta implicado en la resistencia primaria a anticuerpos anti-PD1. Varias estrategias terapéuticas en desarrollo tratan de inhibir la acción de TGF-beta con resultados variables.

El mundo de las citoquinas inhibidoras del sistema inmune es enorme y su aplicación clínica crece día a día. En el próximo capítulo del blog cubriré células T exhaustas o cansadas. Linfocitos sin gasolina. Hasta la próxima!

Atasco en el tumor

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Trimero

Han pasado varios meses desde la última entrada del blog. Espero que los lectores estén bien a pesar de las circunstancias actuales de la pandemia. En mi caso me ha servido para pasar mas tiempo de calidad con mi familia y aprender como gestionar emociones sin salir de casa por mas de 40 días.

En los artículos anteriores hemos revisado como las células T son activadas y también los mecanismos de control que existen para evitar daño generado por el sistema inmune. También discutimos como los linfocitos son capaces de detectar tumores y en algunos casos (muy pocos) eliminarlos. Las células neoplásicas pueden producir diferentes mecanismos para evitar la acción citotóxica de las células T. En esta sección describiré de forma breve como tipos celulares que incluyen macrófagos, células mieloides supresoras, células T reguladoras impiden la eliminación tumoral. Para continuar con la analogía del coche deportivo, no es muy útil tener un Ferrari dentro de un atasco monumental como los que aparecen en hora punta en las grandes ciudades de nuestro país.

Además de células malignas, dentro de los tumores también es posible encontrar otros tipos celulares que conforman el denominado micro-ambiente tumoral (TME). Para desgracia de los pacientes con cáncer el TME favorece el crecimiento del cáncer y es en general supresor para los linfocitos citotóxicos.  Algunos de los componentes del TME que tienen impacto negativo sobre el sistema inmune son:

  • Macrófagos asociados a tumor: Los macrófagos hacen parte del sistema inmune innato y su función principal es comer (de ahí su nombre) células dañadas por virus o bacterias. En el caso de los tumores por acción de algunas sustancias (conocidas como citoquinas) los macrófagos se convierten en células supresoras que favorecen proliferación, invasión y metástasis. Diversas estrategias terapéuticas están orientadas a disminuir o cambiar la acción de los macrófagos asociados a tumor. Un buen articulo para profundizar en sus características y funciones es este.
  • Células T reguladoras: El sistema inmune sin control puede ser muy peligroso. Para mantener a raya el daño producido por las células T cuando ya han cumplido su función, existen balances que suprimen su actividad. Uno de estos balances son las células T reguladoras (Treg). Hay diversos tipos de Treg: naturales, inducidas, Tr1, etc. Para esta entrada voy a comentar sobre las células Treg mas estudiadas como son las T CD4 FOXP3 (+) lo cual parece un trabalenguas. Este tipo celular fue descrito por el investigador japonés Shimon Sakaguchi como esencial para la homeostasis del sistema inmune. FOXP3 es un factor de trascripción que también es muy útil para identificar a las células Treg naturales. La supervivencia de los pacientes con tumores que tienen un alto número de Tregs en su interior es baja en comparación a aquellos tumores con escasos Treg en el TME.
  • Células mieloides supresoras (MDSC): Los tumores están compuestos también por células mieloides inmaduras que pueden parecerse a neutrófilos o macrófagos. Desde hace mas de dos décadas diversos investigadores han tratado de definirlas tanto en modelos animales como en seres humanos. Una de las características mas comunes de las MDSC es su capacidad de producir enzimas como arginasa, IDO, que regulan de forma negativa la acción de las células T. En una entrada futura cubriré con mas detalle este importante tipo celular que en la actualidad tiene un elevado interés terapéutico.

En el caso de que los linfocitos sean capaces de pasar el atasco del micro-ambiente tumoral es muy factible que se encuentren con desvíos que les indiquen que deben ir hacia otro tejido y no molestar mas a las células malignas. Los tumores son especialistas en el engaño. En la siguiente entrada del blog hablare de algunas citoquinas supresoras que son utilizadas por el tumor para su beneficio. Hasta la próxima!

Turbo para las células T

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Trimero

Después de tener una buena velocidad, las células T necesitan más potencia para eliminar infecciones por virus y en algunos casos tumores. Además de CD28, que es la proteína inicial de activación, existen otras moléculas de co-estímulo con la capacidad de aumentar la proliferación y citotoxicidad de los linfocitos T. El turbo.

Turbo

Voy a discutir en esta entrada del blog dos moléculas que son CD40 y CD137.

  1. CD40: Es una proteína expresada en las células presentadoras de antígeno que pertenece a la familia del receptor de necrosis tumoral (TNF). El ligando de CD40 es CD40 ligando (CD40L) que aparece en células T. La interacción de CD40 con CD40L es fundamental para la función de los macrófagos, maduración de células dendríticas y generación de anticuerpos por los linfocitos B. CD40 también esta implicado en la producción de citoquinas esenciales para las células T como IL-2. Anticuerpos agonistas de CD40 están en desarrollo clínico para tratar diferentes tipos de tumores.
  2. CD137: También hace parte de la familia del receptor de TNF. Otro nombre con el que se conoce en la literatura es 4-1BB. CD137 se expresa en células T y NK activadas. Su único ligando conocido es CD137 ligando (CD137L). Anticuerpos agonistas de CD137 son capaces de eliminar tumores en diferentes modelos animales de cáncer y son sinérgicos cuando se combinan con otras estrategias como terapia celular adoptiva, anticuerpos inhibidores de PD-1 o CTLA-4, radio o quimioterapia. La región intracelular de CD137 es parte de varios CARs (Chimeric Antigen receptors) utilizados para tratar ciertos tipos de neoplasias hematológicas. Al parecer CD137 aumenta la supervivencia de las células CAR y de esta manera su capacidad para eliminar tumores.

Cuando estaba en Pamplona mi vida en el laboratorio era CD137 céntrica.

Estudiaba con algunos amigos las vías de señalización activadas por CD137 (TRAF2, ubiquitinas en cadenas K63, NF-kB) y la movilidad de las células T en presencia de anticuerpos agonistas de 4-1BB. También aprendimos que la expresión de 4-1BB esta regulada por la hipoxia y que el tratamiento con 4-1BB ab puede generar toxicidad hepática. Pasé unos años muy productivos en el laboratorio de Nacho Melero del cual tengo los mejores recuerdos.

CD137 es una molécula muy interesante. Los mismos anticuerpos que sirven para tratar tumores en animales son útiles en la encefalitis alérgica experimental (esclerosis múltiple de ratón) y en disminuir la resistencia a la insulina en ratones obesos. CD137 también es un marcador ampliamente utilizado para identificar células adiposas beige ¡Increíble!

En las cuatro primeras entradas del blog he hablado sobre como encender el motor de las células T, el acelerador, los frenos y por último el turbo.  En la siguiente entrega discutiré como los tumores engañan a las células T y limitan su acción. Hasta la próxima!