imforero

¿Cómo entender el cambio y los poderes infinitos?

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Música para empezar

Esta mañana durante el desayuno mi mujer me preguntó como se dice “Cometa” en inglés. Como suele ocurrir con algunas palabras empecé a recordar una canción, normalmente una de U2, grupo al que sigo desde hace mas de 25 años. Cometa en inglés es Kite, el sencillo número 5 de “All that you can´t leave behind”. Recuerdo el orden de casi todo ese albúm, lo escuchaba todos los días de camino a la Universidad. La cuarta canción es “Walk on”. Para resumir terminamos viendo en YouTube la presentación que hizo U2 en el intermedio del SuperBowl 2002. Durante el evento aparece en la pantalla el nombre completo de las víctimas de los ataques terroristas de septiembre 11-2001, mientras Bono canta “Where the streets have no name”. La memoria me había engañado. Estaba convencido que durante ese show habían tocado “Walk on”.

En España la epidemia de coronavirus ha dejado mas de 50.000 muertos. Todos con nombre y apellido. Nos vendría bien como sociedad reconocer y recordar cada una de las vidas interrumpidas. Detenernos un momento, pensar que ha ocurrido, determinar que ha salido mal, asumir la responsabilidad y prepararse para que no vuelva a ocurrir. Perdonar y volver a empezar. Walk on. De nuevo, fácil de decir, no tan sencillo de implementar.

Interferir al interferon

Este es un blog de ciencia, pero en las últimas semanas he estado un poco filosófico. Para no perder la costumbre voy a recomendar dos artículos publicados esta semana en Science sobre el papel de la vía de IFN en la respuesta a la infección por coronavirus. El primero describe anticuerpos frente a algunos de los diferentes interferones de tipo I, moléculas esenciales en la respuesta anti-viral. En pacientes con cuadros graves de COVID-19 fue posible encontrar auto-anticuerpos frente a IFN en 10% de los casos, mientras no se detectaron en sujetos con enfermedad leve. La mortalidad en aquellos pacientes con anticuerpos bloqueantes de IFN es cercana al 40%.

El segundo artículo trata sobre defectos genéticos asociados con pérdida de la función de algunos componentes de la vía de señalización de IFN de tipo I. En un grupo de 650 pacientes con COVID-19 severo, 23 (3%) tenían este tipo de alteraciones que impiden producción adecuada de IFN. En resumen, los dos trabajos mencionados destacan la función esencial del IFN de tipo en la defensa frente a SARS-Cov-2. Datos para pensar.

Estudiar el cambio

El título de esta entrada del blog tiene que ver con la situación en Madrid. Desde ayer (octubre 2/2020) a las 10 pm están en efecto nuevas medidas para controlar la expansión de la segunda ola de la pandemia. La vida cambia, el cambio es constante. Cuando pienso en la evolución del número de casos nuevos al día durante el último mes, me viene a la mente la importancia de tener nociones básicas de cálculo, que es al fin y al cabo el estudio del cambio. Para los interesados en leer sobre la historia de esta disciplina un buen libro es “Infinite Powers” de Steven Strogatz. Poderes infinitos. Interesante.

Para terminar, un poco de U2. Antes hablé de Walk On. Una parte de la letra me gusta mucho y creo que viene bien para esta época:

“And I know it aches
And your heart it breaks
And you can only take so much
Walk on

Leave it behind
You’ve got to leave it behind”

Dejarlo atrás, ir hacía adelante. El estudio del cambio. Hasta la próxima!

How to change the weather? Of cold tumors, STING agonists, and the importance of forgiveness

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Drawings by Maria Gonzalez Forero, MD

Versión en español

The previous weekend ESMO 2020 took place. This year the venue was Madrid. The organization decided to make a virtual conference. It worked very well. The impact of cancer immunotherapy is stunning. Investigators worldwide presented results that can change the way patients with gastric cancer, esophageal cancer, and bladder cancer receive treatment. Science brings some hope.

In a previous blog post, we covered how tumors are considered cold or hot according to the number of T cells they have in their core. In general, cold tumors do not respond to immunotherapy with antibodies that block co-inhibition proteins such as PD-1.

Is it possible to turn tumors without (cold) T cells into hot tumors? The most straightforward answer is that it seems to be. Some options include:

1.Chemotherapy: Especially certain types of agents that induce immunogenic cell death.

2. Radiation therapy: Some effects of radiation are mediated by both the innate and adaptive immune systems. The IFN type I signaling pathway is responsible for part of the mechanism of action.

3. Oncolytic viruses: These are viruses that preferentially reproduce in tumor cells and kill them. Within their genetic material, they may contain portions that encode immune system activation proteins such as GM-CSF.

4. STING Agonists: STING is an acronym for Stimulator of Interferon Genes. STING is a component of a system that detects genetic material in the cytoplasm and leads to type I INF production, dendritic cell maturation, and T cell activation.

Pharmacological activators of STING are among the most potent immunotherapy strategies in animal models. Mouse melanomas that are incurable with other interventions disappear with a single injection. Several companies have initiated clinical trials with STING agonists. Monotherapy results using intratumoral administration are poor but more promising in combination with anti-PD1 antibodies. A few weeks ago in Science, two articles reported on the development of STING agonists for systemic use. We will see how it works in patients.

To conclude, I would like to recommend a book published more than ten years ago but that never ceases to be current. During this week, the newspapers are full of reproaches about pandemic-handling by the central and regional governments. Instead of understanding each other, they keep remembering mistakes made by both sides now and 20, 30, or more years ago.  I think it sold them well to read “Wounds in the Heart. The Healing Power of Forgiveness” written by psychiatrist Javier Schlatter. I want to share two sections in chapter 1.

“Hate tends to remain the same as love, because of its  internal structure, unless we do something to mitigate it or we stop feeding it.”

“Forgiveness, together with trust, is one of the two forces that man needs to live, meaning to live in society.”

Less hatred and more forgiveness lead to trust—challenging to live, difficult to apply. It requires effort, will, time, and intelligence. It is always liberating.

Trimero

¿Cómo cambiar el clima? De tumores fríos, agonistas de STING y la importancia del perdón

El fin de semana anterior se llevó a cabo ESMO 2020. Este año la sede era Madrid. No pudo ser. La organización decidió hacer una conferencia virtual. Funciono muy bien. Es de resaltar el impacto de la inmunoterapia en cáncer. Durante el evento fueron presentados varios resultados que pueden cambiar la forma de tratar pacientes con cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de vejiga. Esperanza.

En una enterada anterior del blog cubrimos cómo los tumores se consideran fríos o calientes de acuerdo con la cantidad de células T que tienen en su organización. En general, los tumores fríos no responden a inmunoterapia con anticuerpos que bloquean proteínas de co-inhibición como PD-1.

¿Es posible convertir tumores sin células T (fríos) en tumores calientes?

La respuesta mas sencilla es que parece que si. Algunas opciones incluyen:

  1. Quimioterapia: En especial cierto tipo de agentes que inducen muerte celular inmunogenica.
  2. Radioterapia: Algunos efectos de la radio están mediados por el sistema inmune tanto innato como adaptativo. La vía de señalización de IFN de tipo I es responsable de parte del mecanismo de acción.
  3. Virus oncoliticos: Son virus que se reproducen de forma preferente en células tumorales y las eliminan. Dentro de su material genético pueden contener porciones que codifican proteínas de activación del sistema inmune como GM-CSF.
  4. Agonistas de STING: STING es un acrónimo para Stimulator of Interferon Genes. STING es un componente de un sistema de detección de material genético en el citoplasma y que lleva a la producción de INF de tipo I, maduración de células dendríticas y activación de células T.

Activadores farmacológicos de STING son de las estrategias de inmunoterapia mas potentes en modelos animales; melanomas de ratón que son incurables con otras intervenciones son completamente eliminados cuando se inyectan agonistas de STING. Varias compañías han iniciado ensayos clínicos con resultados pobres en monoterapia con administración intratumoral pero mas prometedores en combinación con anticuerpos anti-PD1.  Hace unas semanas en Science dos artículos reportaron el desarrollo de agonistas de STING para usarse por vía sistémica. Veremos como funciona en pacientes.

Para terminar, quiero recomendar un libro publicado hace mas de 10 años pero que nunca deja de ser actual. Durante esta semana los periódicos están inundados de reproches sobre el manejo de la pandemia por el gobierno central y los gobiernos autonómicos. En lugar de entenderse, se sacan los trapos sucios y los errores cometidos por uno y otro bando ahora y hace 20, 30 años o mas. Creo que les vendía bien leer “Heridas en el corazón. El poder curativo del perdón” escrito por el psiquiatra Javier Schlatter. Me gustaría compartir dos apartados del capítulo 1.

“El odio tiende a permanecer al igual que el amor, por su propia estructura interna, salvo que hagamos algo para mitigarlo o dejemos de alimentarlo”

“El perdón, junto con la confianza, una de las dos fuerzas que el hombre necesita para vivir, entendiendo por vivir el vivir en sociedad”.

En resumen, menos odio y mas perdón que desemboca en confianza. Difícil de vivir, difícil de aplicar. Requiere esfuerzo, voluntad, tiempo e inteligencia. Siempre es liberador.

Fire with fire. About CARs and cytokine storm

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Drawings by Maria Gonzalez Forero MD and Laura Martinez Gonzalez

Versión en español

I have received several comments on the previous blog entry in which I covered RNA vaccines for cancer and infectious diseases.  Thank you! 

Today I want to describe CARs, not the standard four-wheel car. CARs is an abbreviation for Chimeric Antigen Receptors. They are one of the most innovative and exciting therapies from a scientific point of view. There are currently several such treatments approved for some types of leukemia in children and adults.

CARs have two parts: an antibody fraction that recognizes an antigen (e.g., CD19 expressed on leukemia B cells) and a portion with co-stimulatory proteins such as CD137 that activates the T cells.  The protein is encoded by a virus that infects the patient’s lymphocytes. It looks like science fiction. The process is roughly as follows:

1.        Extracting the patient’s T-lymphocytes

2. Infect the lymphocytes with a virus (lentivirus) that produces CAR

3.        Cultivate T-cells and expand them

4.        Patients receive a chemotherapy and radiation therapy protocol to eliminate immunosuppressive cells and allow the CAR cells to function well

5.        Inject the CAR T cells to the patient

6.        Wait and see.

For some types of leukemia, it is a very effective treatment. When activated, the cells are so powerful that they produce vast amounts of TNF, IL-6, and other inflammatory substances. Some cases can turn into a cytokine storm with serious complications. This complication’s treatment is an IL-6 antagonistic antibody that manages to control the storm in most patients.

CARs, although successful in hematological malignancies, have not demonstrated the same effectiveness in solid tumors. Reasons for failure are varied and include not having promising antigens for frequent tumors (such as lung, colon, breast) and mainly because of the neoplastic tissues’ immunosuppressive environment. Solutions? The creativity of researchers has no limits. For the suppressive microenvironment, combine with anti-PD1, for example. 

A week ago, in Science Translational Medicine, a group from the City of Hope Institute in California published a brilliant idea. If the problem is not having useful antigens in solid tumors, why not infect the tumors with a virus that produces a known and effective antigen, such as CD19? The group demonstrates that in animal models, it is possible to use a virus that encodes CD19 and then treat with a CD19- CAR. In this way, they eliminate tumors of the breast, head and neck, colon, and rectum in mice – spectacular!

Another disadvantage of the CARs is the production time that prevents the immediate availability of the therapy. There are several strategies to have CARs ready to use. For those interested, this review is handy.

The first pediatric patient treated with CARs was a 6-year-old with acute lymphocytic leukemia who was refractory to treatment (see video here). There was no hope. At the University of Pennsylvania, she was included in a trial as a last resort. After the cells were infused, the girl suffered a cytokine storm. She almost died. After the storm comes the calm and, in her case, cure, the following evaluation of the disease showed no malignant cells. The child, now a teenager, has been cancer-free for eight years. Amazing!

Fuego con fuego. CARs y tormenta de citoquinas

He recibido varios comentarios sobre la anterior entrada del blog en la cual cubría vacunas de RNA para cáncer y enfermedades infecciosas.  Gracias! 

Hoy quiero describir los CARs. No los carros. No los coches. CARs es una abreviatura de Chimeric Antigen Receptors. Constituyen una de las terapias mas innovadoras e interesantes desde el punto de vista científico. En la actualidad hay varios tratamientos de este tipo aprobados para algunos tipos de leucemia en niños y adultos.

Los CARs están conformados por una fracción de anticuerpo que reconoce un antígeno (ejemplo, CD19 expresado en células B de leucemia) y una porción con proteínas de co-estímulo como CD137 que activa a las células T.  La proteína es codificada por un virus que infecta a los linfocitos del paciente. Parece ciencia ficción. El proceso a grandes rasgos es el siguiente:

  1. Extraer los linfocitos T del enfermo
  2. Infectar los linfocitos con un virus (lentivirus) que produce el CAR
  3. Cultivar las células T y expandirlas
  4. Los pacientes reciben un protocolo de quimioterapia y radioterapia para eliminar células inmunosupresoras y permitir que las células CAR funcionen bien
  5. Inyectar las CAR T al paciente
  6. Esperar

Para algunos tipos de leucemia es un tratamiento muy efectivo. Las células son tan potentes que al activarse producen cantidades ingentes de TNF, IL-6 y otras sustancias inflamatorias. Algunos casos pueden llegar a convertirse en una tormenta de citoquinas con graves complicaciones. El tratamiento para esta complicación es un anticuerpo antagonista de IL-6 que logra controlar la tormenta en la mayoría de los pacientes.

Los CARs aunque exitosos en neoplasias hematológicas, no han demostrado la misma efectividad en tumores sólidos. Las razones para el fracaso son variadas e incluyen no contar con buenos antígenos para tumores frecuentes (como pulmón, colón, mama) y sobre todo por el ambiente inmunosupresor en los tejidos neoplásicos. ¿Soluciones? La creatividad de los investigadores no tiene límites. Para el microambiente supresor, combinar con anti-PD1 por ejemplo.  

Hace una semana en Science Traslational Medicine, un grupo del Instituto City of Hope en California publicó los resultados de una idea genial. Si el problema es no tener buenos antígenos en tumores sólidos, ¿Por qué no infectar a los tumores con un virus que produzca antígeno conocido y eficaz como CD19? En el artículo el grupo demuestra que en modelos animales es posible utilizar un virus que codifique CD19 y después tratar con un CAR atnti-CD19. De esta manera, fueron capaces de eliminar tumores de mama, cabeza y cuello, colon y recto en ratones. ¡Espectacular!

Otro de los inconvenientes de los CARs es el tiempo de producción que impide tener una disponibilidad inmediata de la terapia. Hay varias estrategias para tener CARs listos para usar. Para los interesados, esta revisión es muy útil.

La primera paciente pediátrica tratada con CARs fue una niña de 6 años con leucemia linfocítica aguda refractaria al tratamiento (ver video aquí). No había esperanza. En la Universidad de Pensilvania la incluyeron en un ensayo como último recurso. Después de la infusión de las células, la niña padeció una tormenta de citoquinas. Casi muere. Después de la tormenta viene la calma y la curación. La siguiente evaluación de la enfermedad demostró que no había células malignas. La niña, ahora una adolescente, lleva ocho años libre de cáncer. ¡Sin palabras!

RNA Vaccines, nanoparticles, and the theory of happenings

by
Trimero

Drawings by Maria Gonzalez-Forero MD

Version en Español

Some epidemiology

We have all heard epidemiological concepts, such as the R number and herd immunity during this challenging year. A few days ago, I finished a revealing book, “The Rules of Contagion” by Adam Kucharski. He develops mathematical models of infections to understand the evolution of an outbreak and, in some cases, propose measures to control it. The book is a marvel. The nerds (like me) can reproduce the figures through the data and code available in this link. In eight chapters, the author describes the origin of epidemiology and how the concepts it studies can be applied to a pandemic and a financial crisis or the popularity of a message on social networks. I liked his explanation of the reproduction number or R. R in infection theory is the average number of people a case can transmit the disease. For example, R=2 means that an average patient can infect two other human beings. To be specific, the R number for SARS-Cov2 coronavirus is about 2.5. R for measles varies from 10 to 15!

The reproduction number depends on several factors. An excellent way to remember them, according to Kucharski, is by the acronym DOTS (Duration, Opportunities, Transmission Probability, Susceptibility). In this blog post, I want to focus on the last factor, susceptibility. If a completely new virus appears, in theory, all of humanity can contract the infection. An interesting example is the coronavirus causing the current pandemic. If we want to reduce the susceptible population, there are two options. The first is to let the virus freely circulate and infect most people.  Those who recover will have immunity for a time, will not get sick again, and will not transmit it. Herd immunity eventually arises.

The second alternative is vaccination. Different types of vaccines (live, attenuated, recombinant) can generate protective immunity without causing the disease. Vaccines have been one of the most significant advances in medicine. Deadly ailments, such as smallpox, have entirely disappeared. Some tumors, including liver cancer or cervical cancer, have decreased in recent years by introducing effective vaccines. But, is it possible to produce vaccines to treat cancer patients?

Cancer vaccines

As we saw in a previous blog entry, tumors can generate two types of antigens: tumor-associated antigens (TAS) and tumor-specific antigens (TSE). Several companies have tried to produce TAS vaccines, targeting gp100 protein or MAGE. The results have been negative in several clinical trials.

Likewise, some companies have bet on developing vaccines that stimulate the recognition of tumor-specific antigens. The process is:

1. Sequence all the DNA of a patient’s tumor and normal tissue (blood, for example)

2.  Compare the tumor and normal tissue to find differences (mutations)

3. Test if these differences can produce proteins directed to the cell membrane coupled to the major histocompatibility complex

4. Select the most appropriate neo-antigen candidates and synthesize RNA sequences that make them. In general, between 10-20 RNA sequences of the tumor’s antigens are used

5. Wrap the RNA in a substance that protects it and permits easy cell entry where the neo-antigen RNA is copied and produced. The most common are lipid nanoparticles.

6. Injecting the vaccine and waiting for the patient to produce an immune response to the tumor

The entire process takes between 4-6 weeks. The most interesting data comes from the companies BioNtec and Moderna. These two companies also have RNA vaccines against coronavirus.

Vaccines and coronavirus

The virus that causes COVID-19 disease is known as SARS-CoV-2. It is a large RNA virus that encodes about 20 genes. The coronavirus enters into human cells using the S protein that binds to the  ACE2 receptor present in the lung, intestine, and other organs. Patients infected with this virus produce an immune response from both antibodies and T cells. Since the first cases appeared in January 2020, the knowledge about this disease has increased exponentially.

The two most advanced strategies correspond to RNA vaccines. Both initiatives target the S protein. The results of early trials show that they are generally safe, that they can induce an antibody and T lymphocyte response. Also, current efforts require two doses separated by 3-4 weeks(results here and here). Trials to evaluate their efficacy in large populations against a control group are nearing completion. It will then be necessary to wait for a follow-up period to assess the data and conclude whether these vaccines can prevent COVID.

In addition to  RNA, vaccines based on viral platforms are also completing clinical trials. The University of Oxford initiative uses an adenovirus expressing the coronavirus S protein. Phase III trials are well advanced.

We will learn the vaccines’ effectiveness and safety in more than 80,000 patients in a few months. In summary, data is encouraging, but full approval and wide distribution require patience. The scientific progress from identifying the virus to having several vaccine candidates is spectacular.

Today my youngest daughter starts school. After six months without going to class, she was very excited. There are several precautionary measures to ensure that everything goes well. See you next time!

Vacunas, velocidad y teoría de los eventos

Algo de epidemiología

Durante este año difícil, todos hemos escuchado conceptos sobre epidemias como el número R y la inmunidad de grupo. Hace unos días terminé de leer “The Rules of Cotagion” por Adam Kucharski que es un matemático que hace modelos de infecciones para comprender la evolución de un brote y en algunos casos proponer medidas para controlarlo. El libro es una maravilla. Para los nerds es posible reproducir las figuras a través de los datos y código de este enlace. En ocho capítulos el autor describe el origen de la epidemiología y cómo los conceptos que estudia pueden ser aplicados a una pandemia, pero también a una crisis financiera o a la popularidad de un mensaje en las redes sociales. Me gustó bastante la explicación que hace de R o número reproductivo. R en una infección es el número promedio de personas al que un caso puede trasmitir la enfermedad. Por ejemplo, R=2 significa que un paciente en promedio puede infectar a otros dos seres humanos. Para concretar, el número R del coronavirus SARS-Cov2 es cercano a 2.5. ¡R para sarampión esta entre 10-15!

El número reproductivo depende de varios factores. Una buena forma de recordarlos, de acuerdo a Kucharski, es por el acrónimo DOTS (Duration, Opportunities,Transmision Probabilty, Susceptibility). Quiero en esta entrada del blog fijarme en el último factor, susceptibilidad. Si aparece un virus completamente nuevo en teoría toda la humanidad puede contraer la infección. Es el caso del coronavirus causante de la pandemia actual. Para disminuir la población susceptible existen dos opciones. La primera es dejar libremente que el virus siga su camino hasta infectar a la mayoría de la población.  Los recuperados tendrán inmunidad durante un tiempo, no enfermarán de nuevo y tampoco trasmitirán al patógeno (inmunidad de grupo).

La segunda alternativa es la vacunación. Existen diferentes tipos de vacunas que mediante formas del agente infectante (atenuadas, componentes de su estructura) pueden generar inmunidad protectora sin causar la enfermedad. Las vacunas han sido uno de los avances principales de la medicina. Algunas enfermedades como la viruela han desaparecido. También, los casos de algunos tumores como el cáncer hepático o el cáncer de cérvix han disminuido en los últimos años por la introducción de vacunas efectivas. ¿Es posible producir vacunas para tratar pacientes con cáncer?

Vacunas contra el cáncer

Cómo vimos en una entrada anterior del blog, los tumores pueden generar dos tipos de antígenos: antígenos asociados a tumor (TAS) y antígenos específicos de tumor.(TSE)  Varias compañías han tratado de producir vacunas frente a TAS como la proteína gp100 o MAGE. Los resultados hasta ahora han sido negativos en varios ensayos clínicos.

De la misma forma, algunas empresas han apostado por desarrollar vacunas que estimulen el reconocimiento de antígenos específicos. El proceso puede resumirse en los siguientes pasos:

  1. Secuenciar todo el ADN de un tumor del paciente y de un tejido normal (sangre por ejemplo)
  2. Comparar el tumor y el tejido normal para encontrar diferencias
  3. Probar si estas diferencias pueden presentarse en la membrana celular acopladas al complejo mayor de histocompatibilidad
  4. Elegir los candidatos mas apropiados y producir secuencias de ARN que los produzcan. En general se usan entre 10-20 secuencias de ARN de antígenos propios del tumor
  5. Envolver el ARN en una sustancia que lo proteja y que le permita entrar a las células para ser copiado y producido. Los mas comunes son nanopartículas de lípidos.
  6. Inyectar la vacuna al paciente y esperar a que produzca una respuesta inmune frente a su propio tumor

Todo el proceso anterior tarda entre 4-6 semanas. Los datos mas interesantes vienen de las empresas BioNtec y Moderna. Estas dos compañías tienen también vacunas de RNA frente al coronavirus.

Vacunas y coronavirus

El virus que produce la enfermedad COVID-19 se conoce como SARS-CoV2. Es un virus RNA grande que codifica alrededor de 20 genes. La entrada del coronavirus a las células humanas esta mediada por la proteína S que se une a su receptor ACE2. Las personas infectadas por este virus producen una respuesta inmune tanto de anticuerpos como de células T. Desde que se identificaron los primeros casos en enero de 2020 el conocimiento sobre esta enfermedad ha aumentado de forma exponencial. Para generar una vacuna se ha utilizado como diana la proteína S.

Las dos estrategias mas avanzadas corresponden a vacunas de RNA. Los resultados de ensayos tempranos muestran que en general son seguras, que pueden inducir una respuesta de anticuerpos y de linfocitos T. También hasta ahora requieren dos dosis separadas entre 3-4 semanas. Los ensayos para evaluar su eficacia en grandes poblaciones frente a un grupo control están cerca de terminar la inclusión de pacientes. Después habrá que esperar a un tiempo de seguimiento para evaluar los datos y saber con certeza si estas vacunas son eficaces para prevenir la infección por el coronavirus.

Además de utilizar RNA también están en pruebas vacunas basadas en plataformas virales. La iniciativa de la Universidad de Oxford utiliza adenovirus que también codifica para la proteína S del coronavirus. Los ensayos de Fase III también están muy avanzados.

En resumen, datos alentadores pero que requieren paciencia. En unos meses tenderemos conocimiento de la efectividad y seguridad de varias vacunas en mas de 80.000 pacientes. La velocidad con la que se ha avanzado desde identificar el virus hasta tener varios candidatos de vacuna es espectacular.

Hoy empieza el colegio mi hija menor. Después de seis meses sin ir a clase estaba como es natural muy emocionada. Varias medidas de precaución para que todo salga bien. Hasta la próxima!

Coronavirus, amazing llamas, and antibodies. And more recommended books

by
Trimero

Drawings by Maria Gonzalez-Forero MD

After a few days of rest, work begins again. Great! I hope to be more consistent with the blog and complete a post at least once a week. I also want to finish the R programming course that I have pending. My daughters start school next week with the number of new cases of coronavirus growing day by day. Let’s hope that the protective measures at school are effective. An excellent way to remember this is through the 3M mnemonic: Mask, meters (safety distance), and hands (frequent handwashing). 

In this text of the blog, I want to continue with the antibodies. Several articles have appeared highlighting the importance of some natural forms of abs with therapeutic potential. We saw that an antibody molecule has two light chains and two heavy chains organized in a variable region and a constant region in the previous entry. A particular case corresponds to camels and llamas that do not produce conventional antibodies. They generate nanobodies. Nano-what?

Nanobodies are composed only of heavy chains, and the antigen-binding site does not have a portion of light chains. Some exciting features include their smaller size and also excellent stability against temperature changes. Also, they can bind with greater affinity to their specific ligand. Several advantages. The team that discovered the nanobodies in Belgium later formed a company with various cancer therapies in development. It is possible to build nanobodies with binding sites to different molecules such as PD-1 and LAG-3 using molecular engineering tricks.  Even in this pandemic, researchers in Boston and Amsterdam have produced nano-abs that recognize and block protein S interaction with human cells.  The stability of these compounds is remarkable- it is even possible to nebulize them! It looks like science fiction.

Two strategies will help us to achieve a normal life. Not a “new normal.” The first is to have effective treatments that attack the virus. Powerful anti-virals. Several in development. One approved with marginal efficacy. The second option is to have a safe and effective vaccine that activates at the same time the humoral system (production of antibodies) and cellular system (T lymphocytes that destroy cells infected by the coronavirus). More than 30 vaccine projects are in clinical trials—data expected by (maybe) the end of the year. An intermediate solution is antibodies that block the entry of the virus into the cells. Multiple initiatives of this type are also in clinical trials—science at the service of humanity.

To finish another recommended book. “La Piel” by Sergio del Molino. It deals with psoriasis from the author’s perspective. It also describes how this autoimmune disease affected historical figures such as Stalin, Nabokov, and Cyndi Lauper. Fascinating! The treatment for this disease is a human monoclonal antibody!  See you next time!

Coronavirus, Llamas y Anticuerpos. Y un gran libro recomendado

by
Trimero

English version

Dibujos por Maria Gonzalez-Forero MD

Después de unos días de descanso empieza de nuevo el trabajo. Siempre bienvenido. Este curso espero ser mas consistente con el blog y completar una entrada por lo menos una vez por semana. También quiero terminar el curso de programación en R que tengo pendiente. De todo un poco. Mis hijas empiezan el colegio la próxima semana con el número de casos de coronavirus creciendo día a día. Esperemos que las medidas de protección en el cole sean efectivas. Una buena forma de recordarlo es a través de las 3M: Mascarilla, metros (distancia de seguridad) y manos (lavado).  El gobierno de Canarias ha producido material muy interesante al respecto.

En este texto del blog quiero continuar con los anticuerpos. Durante las últimas semanas han aparecido varios artículos que resaltan la importancia de algunas formas naturales de abs que pueden ser utilizadas como terapia. En la entrada anterior vimos que una molécula de anticuerpo está conformada por dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas que se organizan en una región variable y una región constante. Un caso especial corresponde a los camellos y llamas que no producen anticuerpos convencionales. Generan nanobodies. Nano-que?

Los nanobodies están compuestos solo por cadenas pesadas. El sitio de unión al antígeno no tiene una porción de cadenas ligeras. Algunas características interesantes incluyen su menor tamaño y también mayor estabilidad frente a cambios de temperatura. Además, pueden unirse con mayor afinidad a su ligando específico. Varias ventajas. El equipo que descubrió los nanobodies en Bélgica formó después una compañía que tiene en desarrollo terapias frente a diversos tumores. Mediante  trucos de ingeniería molecular es posible construir nanobodies con sitios de unión a diferentes moléculas como PD-1 y LAG-3.  Incluso, en esta época de pandemia, investigadores en Boston y Amsterdam han producido nano-abs que reconocen y bloquean la interacción de la proteína S con las células humanas.  La estabilidad de estos compuestos es muy interesante. ¡Es posible incluso nebulizarlos! Parece ciencia ficción.

Dos estrategias nos ayudarán a conseguir una vida normal. No una “nueva normalidad”. La primera es tener tratamientos eficaces que ataquen al virus. Antivirales potentes. Varios en desarrollo. Uno aprobado con eficacia marginal. La segunda opción es contar con una vacuna segura y efectiva que active al mismo tiempo el sistema humoral (producción de anticuerpos) y celular (linfocitos T que destruyan células infectadas por el coronavirus). Mas de 30 proyectos de vacunas están en ensayos clínicos. Datos esperados para (quizá) final de año. Una solución intermedia son anticuerpos que bloqueen la entrada del virus a las células. Múltiples iniciativas de este tipo también en pruebas con pacientes. Ciencia al servicio de la humanidad.

Para terminar otro libro recomendado. “La Piel” de Sergio del Molino. Trata sobre la psoriasis desde el punto de vista del autor y de otros personajes históricos como Stalin, Nabokov y Cyndi Lauper. Fascinante! El tratamiento para esta enfermedad es un anticuerpo monoclonal humano.  Hasta la próxima!

Herramientas

by
Trimero

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Varios lectores han escrito comentarios sobre la entrada anterior del blog. ¡Gracias! La lectura siempre es bien recibida. Para los interesados en recomendaciones de verano, ahora estoy leyendo “Mindset“. Creo que es un clásico de psicología. De especial interés para mí son las comparaciones deportivas. La descripción de John McEnroe no tiene desperdicio. Carol Dweck, la autora de “Mindset”, publicó en Nature una versión para nerds de sus investigaciones aplicadas al ambiente educativo.

Está semana quiero cubrir la base de algunas estrategias de inmunoterapia en diferentes enfermedades humanas. Los anticuerpos monoclonales son proteínas que tienen la función de bloquear la acción de microorganismos y defendernos de infecciones. Están conformados por dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas organizadas en región variable y región constante. Dentro de la región variable existe un segmento conocido como región hipervariable donde está localizado el sitio de unión del anticuerpo a su antígeno particular. La región constante esta implicada en algunas acciones efectoras como la activación de macrófagos y la iniciación de la cascada del complemento. Los anticuerpos, por su alta especificidad, son una de las herramientas más versátiles con la que cuentan los médicos en la actualidad para tratar enfermedades autoinmunes y cáncer.

La técnica original para producir anticuerpos monoclonales (abs) basada en hibridomas (fusión de linfocitos y células de mieloma) fue diseñada en la década de los setenta por Cesar Milstein y George Kohler. Sir Gregory Winter y su grupo de investigación establecieron procesos modernos para generar abs mediante tecnología de ADN recombinante.

De acuerdo con su origen los abs pueden ser:

  1. Ratón: Toda la proteína es de ratón. Una forma de identificarlos es por el sufijo mo. Ejemplo muromonab, anti-CD3 utilizado en el tratamiento del rechazo de algunos tipos de trasplante refractario a corticoides.
  2. Quimérico: La región variable es humana y el resto es de ratón. Se identifican por el sufijo  xi como rituximab, anti-CD20 base de la terapia en varios tipos de linfoma.
  3. Humanizado. La región hipervariable donde esta el sitio de unión al antígeno es humana y el resto es de ratón. Tienen el sufijo zu como trastuzumab, anti-HER2 fundamental para el manejo de algunos tumores de mama y estómago.
  4. Humanos: Toda la secuencia del anticuerpo es de origen humano. Cuentan con el sufijo u como adalimumab, anti-TNF indicado en varias enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, psoriasis, etc.

En otra entrada del blog voy a comentar sobre algunas modificaciones a la estructura básica de un anticuerpo con potencial terapéutico (BITEs, nanobody, etc).

Para terminar, otro libro recomendado. Es una historia sobre una reunión para tomar una cerveza. Hacía 1975 un empresario y un biólogo quedaron en un bar en San Francisco para hablar de negocios. El biólogo no estaba muy motivado en asistir porque estaba decepcionado de sus anteriores experiencias en tratar de comercializar una idea originada en su laboratorio. El empresario era insistente y planteaba buenas ideas. La reunión agendada para 30 minutos duró casi toda la tarde. Varias cervezas después Robert A Swanson y Herbert Boyer acordaron las bases para fundar Genentech. La historia completa puede leerse en este buen libro. ¡Tomar una cerveza puede cambiar la vida! ¡Hasta la próxima!

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Trimero

Several readers have written comments on the previous blog entry. Thank you! For those interested in summer recommendations, I am currently reading “Mindset.” I think it’s a psychology classic. Of particular interest to me are the sports comparisons. John McEnroe’s description is remarkable. Carol Dweck, the author of “Mindset,” published in Nature, a nerdy version of her research applied to the educational environment.

This week I want to cover the basics of some immunotherapy strategies in different human diseases. Monoclonal antibodies are proteins that have the function of blocking the action of microorganisms and defending us from infection. They have two light chains and two heavy chains organized in a variable region and a constant region. Within the variable area, there is a segment known as the hypervariable region where the antibody binds to its particular antigen. The constant part is involved in some effector actions such as macrophage activation and initiation of the complement cascade. Due to their high specificity, antibodies are one of the most versatile tools available to physicians today to treat autoimmune diseases and cancer.

The original technique to produce monoclonal antibodies (abs) based on hybridomas (fusion of lymphocytes and myeloma cells) was designed in the seventies by Cesar Milstein and George Kohler. Sir Gregory Winter and his research group established modern processes for generating abs using recombinant DNA technology.

According to their origin abs can be:

  1. Murine: All the protein is from a mouse. One way to identify them is by the mo suffix. For example, muromonab, anti-CD3 used in the treatment of rejection of some types of corticoid-refractory transplants.
  2. Chimeric antibodies: The variable region is human, and the rest comes from a mouse sequence. The suffix xi identifies chimeric antibodies. An excellent example is rituximab, anti-CD20, the basis of therapy in several types of lymphoma.
  3. Humanized antibodies: The hypervariable region with the antigen-binding site contains a human sequence, and the rest is of mouse origin. They have the suffix zu as trastuzumab, anti-HER2 fundamental for the management of some breast and stomach tumors.
  4. Human antibodies: All the sequence of the antibody is of human origin. They have the suffix u as adalimumab, anti-TNF indicated in several autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, etc.

In the next blog entry, I will comment on some modifications to the basic structure of an antibody with therapeutic potential (BITEs, nanobodies, etc.).

To finish, another recommended book. It is a story about a meeting over a beer. About 1975, a finance wizard and a biologist met in a bar in San Francisco to talk about business. The biologist was not very motivated to attend because he was disappointed with his previous experiences trying to market an idea originating in his laboratory. The entrepreneur was persistent and came up with good proposals. The meeting, scheduled for 30 minutes, lasted most of the afternoon. Several beers later, Robert Swanson and Herbert Boyer agreed on the basis for founding Genentech. The full story is beautifully described in this enjoyable book. One beer can change a life! See you next time!

Readings

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Trimero

I like to read. A lot. A little bit of everything. Science, novels, essays, biographies. During the first months of 2020, I have read 30 books (here the complete list until now). For this summer-time blog entry, I will recommend three readings. An original article, a review article, and a book. Excellent material for those who can go to the beach!

  • An article: A few weeks ago in Nature, researchers from Yale University published a paper on the pro-inflammatory protein interleukin 18 (IL-18). Tumor-infiltrating lymphocytes overexpress components of the IL-8 signaling pathway. At the same time, high amounts of IL-18BP, an IL-18 “decoy” receptor that inhibits its activity, can be found in several mouse and human tumor types. The group also developed a modified form of IL-18 that does not bind to IL-18BP and has impressive anti-tumor potency. One of the authors of the article is Miguel Fernandez de Sanmamed, who is now back in Pamplona. Excellent Golden Boy!
  • A review article: anti-PD1 antibodies are considered a revolution in the treatment of cancer patients. The results in overall survival, quality of life, and response rate are very encouraging. Unfortunately, some patients do not benefit from immunotherapy, or the disease progresses quickly after being under control for a while. Antoni Ribas published a comprehensive review of the causes of primary and secondary resistance to checkpoint inhibitor therapy earlier this year. In the text, he describes different molecular pathways such as beta-catenin or JAK-STAT and their impact on immunostimulant antibodies’ action.
  • A book. The best book that has passed through my hands this year is “El infinito en un junco” by Irene Vallejo. It’s a book about books, a meta book. It describes the origin of writing beautifully and the transition from papyrus, parchment, and paper through time. Vallejo’s masterpiece is a highly recommended reading that mentions various literary works. This book reminded me of the villain in “The Name of the Rose.” I hope nobody wants to eliminate laughter.
  • Bonus. Albert Camus wrote “The Plague” over 70 years ago. It’s still in force. The end is very suggestive “to finish, and here end the notes of Tarrou, that there was always an hour in the day when the man is a coward and that he was only afraid at that hour.”

The pandemic continues. Books, family, and friends make it more bearable. See you next time!

Lecturas

by
Trimero

English version

Me gusta leer. Mucho. De todo un poco. Ciencia, novelas, ensayos, biografías. Durante los primeros meses de 2020 he leído 30 libros (aquí la lista hasta hoy). Para esta entrada veraniega del blog, voy a recomendar tres lecturas. Un artículo original, un artículo de revisión y un libro. Buen material para los que puedan ir a la playa!

  1. Artículo: Hace unas semanas en Nature investigadores de la Universidad de Yale publicaron un trabajo sobre la proteína pro-inflamatoria interleuquina 18 (IL-18). Componentes de la vía de señalización de IL-18 están sobre-expresados en linfocitos T intratumorales. Al mismo tiempo, en varios tipos tumorales de ratón y seres humanos es posible encontrar altas cantidades de IL-18BP, un receptor “tramposo” de IL-18 que inhibe su actividad. El grupo también desarrolló una forma modificada de IL-18 que no se une a IL-18BP y que tiene una interesante potencia anti-tumoral. Uno de los autores del artículo es Miguel Fernandez de Sanmamed que esta ahora de regreso en Pamplona. Muy bien Golden Boy!
  2. Artículo de revisión: los anticuerpos anti-PD1 son considerados como una revolución en el tratamiento de pacientes con cáncer. Los resultados en supervivencia, calidad de vida y respuesta son muy alentadores, pero lastimosamente algunas personas no se benefician en absoluto del manejo con inmunoterapia o la enfermedad progresa después de estar un tiempo bajo control. Antoni Ribas publicó a comienzos de año una revisión exhaustiva de las causas de resistencia primaria y secundaria a la terapia con inhibidores de puntos de control de linfocitos T. En el texto describe diferentes vías moleculares como la de beta-catenina o de JAK-STAT y su impacto sobre la acción de anticuerpos inmmuno-estimulantes.
  3. Un libro. El mejor libro que ha pasado por mis manos en este año es “El infinito en un junco” de Irene Vallejo. Es un libro sobre los libros. Algo así como un metalibro. Describe de una forma hermosa el origen de la escritura y como a través del tiempo ha sido plasmada en papiros, pergaminos y papel. Una lectura muy recomendable que hace mención a diversas obras literarias. Este libro me hizo recordar al villano de “El nombre de la rosa”. Ojalá nadie quiera eliminar la risa.
  4. Bonus. Albert Camus escribió “La Peste” hace mas de 70 años. Todavía sigue vigente. El final es muy sugerente “para terminar, y aquí acaban los apuntes de Tarrou, que había siempre una hora en el día en la que el hombre es cobarde y que el solo tenía miedo a esa hora”

La pandemia continua. Los libros, la familia y los amigos la hacen más llevadera. Hasta la próxima!