On my way to work, I take advantage of a 30-minute train ride to read. On the way back in the afternoon, I have another 30 minutes. Usually, before bed, I spend about 45 minutes continuing my reading. I read nearly two hours a day, a little more on the weekends. It is my favorite pastime. This year, I read over 70 books.
I recommend two: one fiction and one non-fiction book that is nearly 100 years old.
The recommendation in the fiction field isn’t exactly a single book but a series:
Tana French has written two books set in rural Ireland, The Searcher and The Hunter. The main character is Cal, a retired cop from Chicago who decides to settle in a cottage far from civilization. Much of the success of the narration comes from two secondary characters—the neighbor who controls everything good and bad that happens in the village and Trey, a young girl apprentice carpenter around whom the plot of both books revolves.
Stellar Moments of Humankind by Stefan Zweig is a classic by the Austrian author. This masterpiece offers profound insights, and I found the chapter on Handel’s composition of “The Messiah” particularly compelling, highlighting the musician’s triumph over illness and despair.
As an extra, I’d also like to mention The Secret Hours by Mick Herron, part of the Slow Horses universe. It revolves around Molly Doran, who expertly manages the archives in “The Park.”
I wish you all a fruitful 2025! 🎉
imforero
Recommended books – 2023
2023 was a year of diverse literary exploration for me, ranging from the shadowy corridors of espionage to the forefront of medical technology and the psychological depth of sports. I enjoyed Mick Herron’s “Slough House” series, a masterclass in spy fiction full of suspense and intricate plotting. Jackson Lamb is a fascinating character full of unexpected angles.
On a different note, “The AI Revolution in Medicine” was a revelation, unveiling the incredible impact of artificial intelligence in reshaping modern healthcare. One of the topics covered in the book is how Large Language Models could assist Health Care practitioners in documenting medical attention, reducing the burden of paperwork time that otherwise may be devoted to more humane clinical attention.
Completing this trio, “The Inner Game of Tennis” delved into tennis’s mental fortitude and psychological nuances, offering invaluable lessons transcending sports. I have read “The Inner Game” several times, and it is always teaching me some new life lessons. These reads didn’t just entertain; they broadened my perspectives on writing, AI in medicine, and the mental game in sports.
For those interested, here is the complete list of books I read during 2023.
Collaborative Cancer Care: How CAR T-Cells and mRNA Vaccines Team Up
Introduction: Unlocking the Potential of CAR-T Therapy in Solid Tumors
Chimeric antigen receptor (CAR) T cells have successfully treated relapsed/refractory B-cell neoplasms and multiple myeloma but have limited efficacy in solid cancers. The main challenges in solid tumors are the absence of highly-specific cancer cell-surface targets, leading to on-target/off-tumor toxicity and issues with T cell expansion and persistence due to antigen inaccessibility and the immunosuppressive tumor microenvironment.
Messenger RNA (mRNA) vaccines, known for their success against infectious diseases, are now being explored in cancer research. These vaccines utilize mRNA technology to stimulate the immune system against cancer cells. In cancer immunotherapy, mRNA vaccines offer a novel approach, holding promise for more effective and targeted treatments.
Targeting Claudin 6 for Solid Tumor Treatment
The phase 1 BNT211-01 trial explored the use of Claudin 6 (CLDN6)-specific chimeric antigen receptor (CAR) T cells, along with an amplifying RNA vaccine (CARVac), in treating relapsed or refractory solid tumors. CLDN6, a primitive tight junction protein, is a promising target for immunotherapy due to its high and specific expression in many solid tumors. Yet, suppressed expression in healthy adult tissues makes it an ideal immunotherapy target.
The trial focused on the safety and feasibility of this approach. Manageable toxicity was observed, with some patients experiencing cytokine release syndrome, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome. The efficacy of the treatment was also notable, with an unconfirmed objective response rate (ORR) of 33% and a disease control rate of 67% in the evaluable patients. Notably, patients with germ cell tumors (GCT) treated at higher dose levels showed a higher response rate.
The study highlighted the potential of CLDN6 expression as a predictive biomarker, suggesting that higher levels of CLDN6 expression predict better treatment outcomes. This is significant as it could guide selection of patients most likely to benefit from CLDN6-targeted therapies.
This trial represents a significant step in using CAR-T therapies for solid tumors, a field where these therapies have historically faced challenges such as lack of specific cell-surface targets and poor expansion and persistence in the tumor microenvironment.
Defibrillating the brain: Advice for going to Oxford
It’s been another year without much blogging, but we have a good excuse – we’ve been living in Switzerland for the past 18 months in a cozy village near Lake Zurich. As a result, our daughters are now fluent in German, and my wife and I have steadily improved our language skills.
After a two-year break, we’ve recently started traveling again, and it was great to see my team and friends. In September, I attended a symposium on cancer immunotherapy organized by my former boss, Ignacio Melero. Nacho gave a talk to celebrate 25 years of research on CD137. This T-lymphocyte co-stimulation protein has effectively eliminated tumors in animals but has not yet shown the same results in patients. Nacho discussed new strategies for improving the effectiveness of this type of antibody in both monotherapy and combination with other treatments. Nacho’s lab in Pamplona has been very productive, focusing on pre-clinical work, biomarker research, and pioneering clinical trials in the field of immunotherapy for liver carcinoma.
I have fond memories of my time at the CIMA research center at the University of Navarra, where I learned much about tumor immunology and activating T cells to recognize and eliminate cancer cells. Every Wednesday, we had a “Journal Club,” where we would review and discuss relevant articles in our field. One of our pre-docs or post-docs would present the results of a recent publication. We would all carefully evaluate the paper, focusing on understanding the methods and how we can apply the findings. On some occasions, the techniques used were complex and new to us, so we would have to read the text multiple times and find additional sources to understand them fully.
I remember one Wednesday when we had a tough time understanding a paper, and none of us had asked any questions about the experimental model. That’s when Nacho, our dear boss, said something that has stuck with me for over a decade: “It’s time to defibrillate the brain.”
This phrase means :
- To have a critical mindset,
- To understand how things work in-depth,
- Ask questions when in doubt,
- Strive for excellence.
It was a valuable lesson for life in the lab and life in general.
This year, Dr. Melero is starting a new position at Oxford University. Good wind, good sea, and good science, Nacho!
Image generated by Dall-E 2
A Year of Reading: My Best Books of the year
This year, I had the opportunity to read a total of 64 books, and it was a fantastic experience for me. I particularly enjoyed thriller novels and delved into economics and math books. I mostly read on my e-reader, which made it convenient to carry around my library wherever I went.
One book that stood out this year was “El buen nombre “by Jhumpa Lahiri. It is a beautifully written novel about family, identity, and cultural assimilation. The characters are well-developed, and the plot is engaging and thought-provoking.
Another work that I thoroughly enjoyed was “Tools and Weapons” by Brad Smith. It’s a fascinating look at the intersection of technology and society and how our technological choices can have far-reaching consequences. The writing is clear and engaging, and the insights are thought-provoking. AI is impacting several industries. For example, the image included in the blog as well as part of the text are a product of the OpenAI tools DALLE-2 and ChatGPT.
Lastly, I must mention Desert Star by Michael Connelly, a thrilling mystery novel that kept me guessing until the end. I highly recommend this book to anyone who likes a good mystery. Detectives Bosh and Ballard do not disappoint.
Overall, it was a great 2022 for me, and I look forward to continuing my reading journey. An exciting stretch goal will be to read my first book in German.
As we close the door on another year I look to 2023 with optimism and gratitude. I am thankful for my family, who have always been there for me and supported me in everything I do. Their love and guidance have been a constant source of strength and inspiration. I am also thankful for my colleagues, who challenge me to be my best and help me grow personally and professionally. Together, we have the potential to achieve great things and make a positive impact on the world. As we begin a new year, I am confident that we can overcome any challenges and reach our goals with hard work, perseverance, and a positive attitude. Here’s to a fantastic 2023, surrounded by the people we love and respect.
Desfibrilar el cerebro: Consejo para ir a Oxford
Dibujos por Maria Gonzalez Forero
De nuevo un año sin escribir en el blog. Pocas excusas. Llevamos cerca de 18 meses en Suiza, en un pueblo muy acogedor cerca del lago de Zúrich. Mis hijas hablan ahora alemán de forma fluida. La capacidad que tienen los niños para aprender no tiene límites. Con mi esposa progresamos poco a poco. Sin prisa, pero con perseverancia.
Reiniciar los viajes, después de dos años en el congelador, me ha permitido ver de nuevo a mi equipo de trabajo y también a los amigos de Pamplona. En septiembre estuve en un simposio de inmunoterapia en cáncer que organiza de forma periódica mi antiguo jefe, Ignacio Melero. Disfrute de su charla para conmemorar 25 años de investigación continua sobre CD137, una proteína de co-estimulación de linfocitos T. Los anticuerpos agonistas de CD137 son muy eficaces para eliminar tumores en animales, sin embargo, los resultados en pacientes no son los mejores. Durante la charla Nacho abordo nuevas estrategias para mejorar el balance riesgo beneficio de este tipo de anticuerpos en monoterapia y en combinación con otros tratamientos. El laboratorio de Nacho en Pamplona ha sido bastante productivo con trabajos pre-clínicos, de biomarcadores y con ensayos clínicos pioneros (inmunoterapia en carcinoma hepatocelular).
Recuerdo con cariño los años en el CIMA de la Universidad de Navarra; aprendí un montón de ciencia, en especial de inmunología de tumores y de cómo activar las células T para reconocer y eliminar células malignas. Cada miércoles teníamos un “Journal club” para revisar artículos pertinentes a nuestro campo de investigación. Alguno de los pre-doc o post-doc discutía los resultados de una publicación reciente. Los artículos eran evaluados al milímetro con especial énfasis en entender los métodos y la aplicación de las conclusiones.
En varias oportunidades, algunas de las técnicas empleadas eran nuevas y complejas lo cual requería leer el texto varias veces y buscar otras fuentes para entenderlas. Al empezar en el laboratorio de Nacho pocos estábamos acostumbrados a ese nivel de detalle al evaluar la literatura científica. Uno de aquellos miércoles, después de observar que casi ninguno comprendía el trabajo en cuestión y que tampoco habíamos preguntado cómo funcionaba el modelo experimental, nuestro querido jefe soltó una frase que más de diez años después recuerdo como si fuera ayer: “Es hora de desfibrilar el cerebro”.
Desfibrilar el cerebro significa:
- Tener mentalidad critica
- Entender en profundidad como se hacen las cosas
- Preguntar si hay dudas
- Buscar la excelencia
La lección fue fantástica y muy útil no solo para la vida en el laboratorio. Desde el próximo año el doctor Melero empieza una nueva posición en la Universidad de Oxford. Buen viento, buena mar y buena ciencia Nacho!
En otro país. Negar la ciencia
Hace un poco más de un año no escribía algo para el blog por varias razones. La más importante corresponde a un cambio de país. Ahora vivimos en un pueblo cerca del lago de Zurich. Mis hijas aprenden alemán muy rápido y se adaptan bien al cambio de país. Para mí es un poco complicado. Los artículos en ese idioma me cuestan, en especial al pensar que el sol es femenino (die Sonne) y la luna, masculino (der Mond). El país tiene unos paisajes preciosos, pero sin lugar a duda lo mejor ha sido la buena acogida por los amables suizos ¡Hasta los funcionarios sonríen!
También durante este tiempo la situación de la pandemia de coronavirus ha cambiado para mejor. Ahora están aprobadas mas de 5 vacunas para prevenir las complicaciones asociadas con la infección tanto en adultos como en niños mayores de 12 años (para mayores de 5 en Estados Unidos). En mi familia tenemos variedad de inmunidad inducida: Adenovirus de chimpancé para mi mujer, mRNA para mi hija mayor y Adenovirus 26 para mí. No deja de ser sorprendente que en menos de 10 meses científicos de diferentes compañías y gobiernos hayan podido generar vacunas efectivas y seguras que han prevenido la hospitalización y muerte de un sinnúmero de personas. Del mismo modo, en estas últimas dos semanas han aparecido resultados de anti-virales orales que con un tratamiento de cinco días disminuyen las complicaciones en personas infectadas sintomáticas y con factores de riesgo. ¡Otra victoria para la ciencia!
Investigar con perseverancia da resultados. La inversión y la educación en ciencia son uno de los pilares del desarrollo y han demostrado su utilidad en la respuesta frente a la pandemia. Sin embargo, todavía un grupo no despreciable de personas niega la existencia del coronavirus y creen en teorías extrañas sobre el desarrollo y características de las vacunas. En mi familia contamos con algún “negacionista”. Para tratar de tender puentes y empezar a entendernos empecé a leer el libro “How to talk to a science denier” de Lee McIntyre profesor de MIT. Con bastante sentido del humor narra conversaciones con tierra-planistas, anti-vacunas y otros grupos similares. El capítulo 2 “What is Science Denial” es realmente iluminador. Al parecer, los grupos de negacionistas de la ciencia sin importar su origen (ejemplo las vacunas modifican el ADN, el cambio climático no existe) comparten los mismos cinco errores de razonamiento:
- Elegir solo evidencia que soporta la creencia (y desestimar de entrada las explicaciones contrarias)
- Creer en teorías conspiratorias
- Confiar en seudo expertos (y atacar a los que realmente saben como le ha sucedido a Antoni Fauci en USA)
- Cometer errores lógicos
- Tener expectativas imposibles sobre los resultados que la ciencia puede alcanzar
¿Cómo combatir estos cinco errores? Con paciencia y capacidad de escuchar. Por algo la paciencia es la madre de todas las ciencias. Enrique Bunbury lo dice mejor “Ven camina conmigo, cambiemos de piel“.
Escribiré algo adicional sobre este tema en la siguiente entrada del blog. ¡Hasta la próxima!
An Alien in the Brain
Drawings by Maria Gonzalez Forero MD
Versión en español aquí
When I worked in Pamplona, I had to do experiments on mice. We would inject tumor cells, and after a few days, we would treat the animals with monoclonal antibodies that activate the immune system, such as anti-CD137, anti-PD1. To my initial surprise, most of the mice were cured. Sometime later, when I was telling the results of those works, a respected doctor said that I could be a great mouse oncologist!
Most of the time, I went down to the laboratory animal facility with my friend Asis, who now has his own research group in Bilbao. In order not to forget the materials that were necessary for the study, we used to have the following dialogue:
Asis: Cells?
Me: Yes
Asis: Anesthesia?
Me: Yes
Asis: Antibodies?
Me: Yes
Asis: Do we have a brain?
Me: In theory, yes
It has been several years now, and I often ask my daughters what activities they need to do on a checklist. In the end, the last question as a joke is: Brain? The girls’ answer is usually affirmative with a laugh.
The worst part
Spain records about 1000 deaths per week caused by the coronavirus. The rulers remain the same, in continuous confrontation. I wonder: Do they have a brain? Do they have a heart? In theory, yes.
I’ve been reading death related books for a couple of weeks now. In the previous post, I wrote about “When breath becomes air.” I also re-read a couple of chapters from “Being Mortal” by Atul Gawande, a well-known surgeon who has promoted the use of “checklists” as a way to improve patient safety in the operating room. A few days ago, I finished “La peor parte” by Fernando Savater. The book covers his wife’s life, how he met her, how he was happy with her, and how he accompanied her (in his opinion, badly) to die of cancer in the brain, the dreaded glioblastoma multiforme (GBM). An alien that took her life after nine months of diagnosis. The worst part is the emptiness that remains after losing the joy represented in the wife, who will never return.
GBM is a very aggressive tumor that usually affects patients between the ages of 50-60. The initial treatment consists of surgery, followed by chemotherapy and radiotherapy. However, in a variable time, the tumor reappears and requires (if there is the possibility) removal. The prognosis is horrible, with a median survival of fewer than two years.
Immunotherapy is ineffective in this type of tumor when used as an initial treatment or in recurrence cases. However, two small studies suggest that anti-PD1 antibodies may improve progression-free survival if given before surgery (neoadjuvant therapy).
Fernando Savater gave away poems to his wife on January 1st every year. The last one he wrote to her is entitled “Gracias.” Here is a part of it:
“Thank you for your courage when it was needed
and for your tenderness when tenderness was lacking
Thank you for not giving up on anything or anyone,
especially me. Your strength defeats me
but it makes me stronger
And above all, thank you for our mornings,
for never leaving me alone.”
It is good to be grateful; a professor told a friend during her doctoral thesis defense. Nearly 200 people in Spain will not see the sunrise, and many will die without the company of their loved ones. To avoid further suffering, we can ask public health decision-makers to use the brain and, the heart as well. See you next time!
Un alien en el cerebro
Cuando trabajaba en Pamplona tenía que hacer experimentos en ratones. Inyectábamos células tumorales y después de unos días tratábamos a los animales con anticuerpos monoclonales que activan el sistema inmune como anti-CD137, anti-PD1. Para mi sorpresa inicial, la mayoría de los ratones se curaban. ¡Tiempo después al contar los resultados de esos trabajos,un buen médico me dijo que yo podría ser un gran oncólogo de ratones!
En la mayoría de las ocasiones bajaba al animalario con mi amigo Asis que ahora tiene su grupo de investigación en Bilbao. Para no olvidar los materiales que eran necesarios para el estudio, se establecía el siguiente dialogo:
Asis: ¿Células?
Yo: Si
Asis: ¿Anestesia?
Yo: Si
Asis: ¿Anticuerpos?
Yo: Si
Asis: ¿Tenemos cerebro?
Yo: En teoría, si
Han pasado ya varios años y muchas veces pregunto a mis hijas, como en una lista de chequeo las actividades que tienen que realizar. Al final, el último interrogante a modo de broma es: ¿Cerebro? La respuesta de las niñas suele ser afirmativa con una carcajada.
España registra cerca de 1000 muertos por semana causados por el coronavirus. Los gobernantes siguen igual, en enfrentamiento continuo. Me pregunto: ¿Tienen cerebro? ¿Tienen corazón? En teoría si.
Llevo un par de semanas leyendo libros relacionados con la muerte. En el post anterior escribí sobre “When breathe becomes air”. También volví a leer un par de capítulos de “Being mortal” de Atul Gawande un cirujano muy conocido que ha promovido el uso de “checklists” como una forma de mejorar la seguridad de los pacientes en el quirófano. Hace unos días terminé “La peor parte” de Fernando Savater que cubre la vida de su mujer, cómo la conoció, cómo fue feliz con ella y cómo la acompaño (a su modo de ver, mal) a morir con un cáncer en el cerebro, el temible glioblastoma multiforme (GBM). Un alíen que la destrozó en nueves meses. La peor parte es el vacío que queda después de perder la alegría representado en la esposa que nunca volverá.
GBM es un tumor muy agresivo que suele afectar a pacientes entre los 50-60 años. El tratamiento inicial consiste en cirugía seguido por quimioterapia y radioterapia. Sin embargo, en un tiempo variable el tumor vuelve a aparecer y requiere (si existe la posibilidad) extirpación. El pronóstico es muy malo, con una mediana de supervivencia menor de dos años.
La inmunoterapia es ineficaz en este tipo de tumor cuando se usa como tratamiento inicial o en casos de recurrencia. Sin embargo, dos estudios pequeños sugieren que anticuerpos anti-PD1 pueden mejorar la sobrevida libre de progresión si se administran antes de la cirugía (terapia neo-adjuvante).
Fernando Savater regalaba poemas a su mujer el 1 de Enero de todos los años. El último que le escribió se titula “Gracias”. Aquí una parte:
“Gracias por tu coraje cuando hacía falta
y por tu ternura cuando faltaba ternura
Gracias por no rendirte a nada ni a nadie,
sobre todo a mi. Tu fuerza me derrota
pero me hace mas fuerte
Y sobre todo gracias por nuestras mañanas,
por no dejarme solo jamás”
Es de bien nacidos ser agradecidos, le dijo una profesora a un amigo durante la defensa de su tesis doctoral. Cerca de 200 personas en España no verán el amanecer y muchos de ellos morirán sin la compañía de sus seres queridos. Creo que para evitar mas sufrimiento podemos pedir a los que toman decisiones en salud pública que utilicen el cerebro y desde luego también el corazón !Hasta la próxima!
Looking for oxygen and hope
Drawings by Maria Gonzalez Forero MD
Autumn in Madrid. Rain forecast for the next few days. The situation with the coronavirus crisis is not improving, and the number of deaths is close to 150 per day. 150!
The suffering associated with the pandemic has no name. Healthcare providers are working tirelessly to provide the best treatment options for the sick. Politicians at their best, argue, and reproach. Once again, every fatality has a first and last name. At the end of this post, I will talk about a book related to death. One sentence is quite revealing “It’s just tragic enough and just imaginable enough” We cannot get used to this tragedy.
Hypoxia
Human beings depend on oxygen to live. However, malignant cells are capable of growing in environments with low oxygen concentration, hypoxic environments. In 2019, three researchers shared the Nobel Prize for determining the mechanisms of response to hypoxia. The pathway is as follows:
1. Under normal oxygen conditions, PHD (proline hydroxylase) enzymes add a chemical mark to HIF (inducible hypoxia factor) proteins.
2. The VHL (Von Hippel Lindau) protein recognizes the marked HIF. It adds another signal to start the destruction process. In academic terms, VHL is a ubiquitin E3 ligase that induces the activation of the proteasome.
3. HIF is degraded by the cell cleansing system (proteasome) and cannot go into the nucleus.
4. When the oxygen concentration is deficient, PHD enzymes do not work and thus cannot mark HIF
5. VHL does not recognize unmarked HIF and is not able to activate the proteasome
6. HIF goes into the nucleus, forms pairs (dimers) with other HIFs, binds to DNA, and regulates hypoxia’s response through the expression of genes such as erythropoietin, VEGF, glucose transporters, etc.
About 80-90% of malignant kidney tumors (RCC) have mutations that abrogate VHL function. In these conditions, the HIF pathway is always active with the subsequent synthesis of proteins that promote survival, invasion, and metastasis. A research group in Texas developed HIF-2 alpha inhibitors with impressive efficacy and safety features in patients with RCC. William Kaelin Jr. wrote an interesting review of this topic in Nature Medicine.
A good number of malignant tumors grow in hypoxic conditions; molecular tests are available to detect it using PET-CT. T cells within tumors also respond to low oxygen concentrations and increase the expression of co-stimulus and co-inhibition proteins such as CD137, PD-1, PD-L1. For those interested in hypoxia’s immune response, this article by my friend Asis Palazon may be handy.
Shortness of breath
Lung cancer is the leading cause of death in the world. Advances in the knowledge of the biology of the disease and treatment have improved this pathology’s prognosis. In particular, therapies aimed at molecular aberrations (mutations in EGFR or ALK translocation) and immunotherapy with anti-PD1 or anti-PD-L1 antibodies constitute a revolution in therapy. Unfortunately, mortality from metastatic disease remains very high.
Paul Kalnithi was a resident in the last year of the neurosurgery program when he started to experience persistent back pain initially attributed to fatigue. Over time the pain became unbearable and required a diagnostic evaluation. Metastatic non-small-cell lung cancer. A complete change of plans. During his last months of life, he wrote a masterpiece about death and the process of dying.
The book “When Breath Becomes Air” is now a classic for understanding a cancer patient’s last stages. I read this title more than three years ago, and I still remember several moving sections when he talks about his daughter and his wife. In the final days, he faced a constant lack of oxygen. Respiratory failure triggered his death. He died accompanied by all his family in the same hospital where he had been trained to be a neurosurgeon. As I write these words, I think with sadness of the thousands of patients affected by coronavirus who have died alone, with no one to accompany them. I will pray for them.
En búsqueda de oxígeno y de esperanza
Otoño en Madrid pronóstico de lluvia para los próximos días. La situación con los casos nuevos de coronavirus no mejora y el número de muertos es cercano a 150 por día. 150!
El sufrimiento asociado con la pandemia no tiene nombre. El personal sanitario trabaja sin descanso para atender de la mejor manera a los enfermos. Los políticos en lo suyo, discutir y reprochar. De nuevo, cada uno de los muertos tiene nombre y apellido era parte de una familia. Al final de este post voy a hablar sobre un libro relacionado con la muerte. Una frase es bastante reveladora “It’s just tragic enough and just imaginable enough.” No podemos acostumbrarnos a esta tragedia.
Hipoxia
Los seres humanos dependen del oxigeno para vivir. Sin embargo, las células malignas son capaces de proliferar en ambientes con baja concentración de oxigeno, ambientes hipóxicos. En el año 2019 tres investigadores compartieron el Premio Nobel por determinar los mecanismos de respuesta a hipoxia. La vía es la siguiente:
- En condiciones normales de oxigeno, las enzimas PHD (prolina hidroxilasa) añaden una marca química a las proteínas HIF (hipoxia inducible factor).
- La proteína VHL (Von Hippel Lindau) reconoce a HIF marcado y le añade otra señal para iniciar el proceso de destrucción. En términos académicos VHL es una ubiquitina E3 ligasa que induce la acción del proteasoma.
- HIF es degradado por el sistema de limpieza celular (proteasoma) y no puede ir al núcleo.
- Cuando la concentración de oxigeno es muy baja, las enzimas PHD no funcionan y por lo tanto no pueden marcar a HIF
- VHL no reconoce a HIF sin marcar y no es capaz de activar al proteasoma
- HIF va al nucleo, forma parejas (dimeros) con otros HIF, se une al ADN y regula la respuesta a hipoxia a través de la expresión de genes como eritropoyetina, VEGF, transportadores de glucosa, etc.
Cerca de 80-90% de los tumores malignos renales tienen mutaciones que impiden la función de VHL. En estas condiciones la vía de HIF esta siempre activa con la subsecuente producción de proteínas que fomentan la supervivencia, invasión y metástasis. Un grupo de investigación en Texas desarrollo inhibidores de HIF-2 alpha con interesante rasgos de eficacia y seguridad en pacientes con RCC. William Kaelin Jr escribió una interesante revisión de este tema en Nature Medicine.
Un buen número de tumores malignos crecen en condiciones de hipoxia; existen pruebas moleculares para detectarla con el uso de PET-CT. Las células T dentro de los tumores también responden a concentraciones bajas de oxígeno y aumentan la expresión de proteínas de co-estímulo y co-inhibición como CD137, PD-1, PD-L1. Para los interesados en la respuesta inmune en hipoxia este artículo de mi amigo Asis Palazon puede ser muy útil.
Falta de aire
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte en el mundo. Avances en el conocimiento de la biología de la enfermedad y en el tratamiento han mejorado el pronóstico de esta patología. En especial, las terapias dirigidas a aberraciones moleculares (mutaciones en EGFR o traslocación de ALK) y la inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1 o anti-PD-L1 constituyen una revolución en la terapia del CP. Lastimosamente, la mortalidad de la enfermedad metastásica sigue siendo muy alta.
Paul Kalnithi era un residente en el último año del programa de neurocirugía cuando empezó con dolor de espalda persistente que atribuyo de forma inicial a cansancio. Con el tiempo el dolor se hizo insoportable y requirió una evaluación diagnóstica. Cáncer de pulmón no microcitico metastásico. Un cambio completo de planes.
Durante sus últimos meses de vida escribió una obra magistral sobre la muerte y el proceso de morir. El libro “When breathe becomes air” es ahora un clásico para acercarse a comprender las últimas etapas de un paciente con cáncer. Leí este título hace mas de tres años y todavía recuerdo varios apartados realmente conmovedores cuando habla de su hija y de su mujer. Los días finales fueron acompañados por falta constante de oxigeno. Murió acompañado por toda su familia en el mismo hospital donde había recibido formación para ser neurocirujano. Al escribir estas palabras, pienso con tristeza en los miles de pacientes afectados por coronavirus que han muerto solos, sin nadie que los acompañe. Rezaré por ellos.
Cut and paste wins the Nobel Prize
Drawings by Maria Gonzalez Forero MD
An antiviral immune system
Today is a holiday in Spain. It is the day of the Virgin of Pilar, who appeared in Zaragoza to Santiago Apostle to encourage him to continue his journey. It’s not wrong to have a little (or a lot) of help to deal with problems better. In Madrid, we have been in a “State of Alarm” since last Friday due to the increase in coronavirus cases in the city. How can we defend ourselves from this virus?
Of course, the answer is through the immune system. Antibodies and T cells are the most suitable for the task, and at present, we expect that the clinical trials of SARS-Cov-2 vaccines will show good results in terms of safety and efficacy. For those interested in reading a nice update on the subject, I recommend this article by Florian Krammer.
Viruses are and will be a headache for living beings. For example, bacteria have been in a continuous war against different viral particles for more than two billion years. They have even developed several defense methods that include restriction enzymes (the basis of recombinant DNA technology) and something like an adaptive system (with memory). Two researchers received this year’s Nobel Prize in Chemistry for their “for the development of a method for genome editing” based on that antiviral system (CRISPR)
CTRL-F and CTRL-X
CRISPR (Clustered regularly interspaced short palindromic repeats) are viral DNA sequences that have been integrated into the genetic material of bacteria to “remember” previous infections, somewhat like a prehistoric vaccination system. CRISPR is like a poster with the “most wanted” face for those who enjoy crime stories (discovered by Francis Mojica)
This primitive immune system’s effector arm is composed of proteins that can cut DNA known as CRISPR associated nucleases or Cas for friends.
The process is roughly like this:
1. The CRISPR sequence is copied as RNA
2. RNA-CRISPR joins CAS
3. The CRISPR/Cas complex seeks the complement of the specific RNA
4. When Cas finds it, cuts off the DNA
In 2012, Doudna and Charpentier demonstrated that it is possible to use this bacterial defense system to edit any piece of DNA accurately. Easy, versatile, and cheap genetic editing. The applications are multiple and include silencing defective genes, increasing the expression of a gene, etc. A couple of months ago, the FDA approved a coronavirus detection system based on CRISPR technology.
To summarize, in terms of text editors, CRISPR is CTRL-F (search), and Cas is CTRL-X (cut)
Cancer immunotherapy applications
The CRISPR/Cas system has an infinite number of possible uses. In this section, I want to describe two exciting innovations.
1. T cell engineering: Carl June’s group (a pioneer in Chimeric Antigen Receptors) used CRISPR to knock out T cell and PD-1 receptor genes in lymphocytes that were then injected into cancer patients in a Phase 1 clinical trial.
2. Therapeutic targeting tool: Researchers at Dana Farber Cancer Institute conducted an experiment to remove all the genes from a tumor cell to determine which one(s) were needed to limit the activity of the immune system. The results of the study found that the ADAR1 protein is part of a novel T cell inhibition system.
The above applications are a sign of the future. Science is advancing by leaps and bounds.
As I have mentioned in other blog posts, I really like playing tennis. I’m left-handed, and I’m thrilled because Rafael Nadal (a left-handed man just to play tennis) won his thirteenth Roland Garros yesterday. Thirteen! It is said soon, but the effort and dedication behind it are beyond measure. This video about Nadal’s way of playing is remarkable. Especially the final part when his coach for many years (Toni Nadal) explains a very decent way of looking at life, “If you have inspiration, but you don’t work at all, you can’t get very far either. It’s much more formative to rely on effort than talent”
Corta y pega genético gana el Premio Nobel
Un sistema inmune antiviral
Hoy es festivo en España. Día de la Virgen del Pilar que se apareció en Zaragoza a Santiago Apóstol para animarlo a continuar su camino. No esta mal tener un poco (o mucho) de ayuda para llevar mejor los problemas. En Madrid estamos desde el viernes pasado en “Estado de alarma” por el incremento en los casos de coronavirus en la ciudad. ¿Cómo podemos defendernos de este virus?
Desde luego, la respuesta es a través del sistema inmune. Anticuerpos y células T son los mas adecuados para la tarea y en la actualidad esperamos que los ensayos clínicos de vacunas contra SARS-Cov-2 arrojen buenos resultados en términos de seguridad y eficacia. Para los interesados en leer una buena actualización sobre el tema, este artículo de Florian Krammer es muy recomendable.
Los virus han sido y serán un dolor de cabeza para los seres vivos. Por ejemplo, las bacterias llevan en una guerra continúa frente a diferentes partículas virales durante mas de dos billones de años. Incluso han desarrollado varios métodos de defensa que incluyen enzimas de restricción (base de la tecnología del ADN recombinante) y algo parecido a un sistema adaptativo (con memoria) por el que dos investigadoras recibieron el Premio Nobel de Química 2020.
CTRL-F y CTRL-X
CRISPR (Clustered regularly interspaced short palindromic repeats) son secuencias de ADN viral que han sido integradas en el material genético de bacterias para “recordar” infecciones previas, algo así como un sistema de vacunación pre-histórico. Para aquellos que disfrutan de historias policiacas, CRISPR es como un cartel con el rostro de los “mas buscados”.
El brazo efector de este sistema inmune primitivo está compuesto por proteínas que pueden cortar el ADN conocidas como CRISPR associated nucleases o Cas para los amigos.
El proceso es a grandes rasgos así:
- La secuencia CRISPR es copiada como RNA
- RNA-CRISPR se une a CAS
- El conjunto CRISPR/Cas busca el complemento del RNA especifico
- Cuando lo encuentra Cas corta el ADN
En el año 2012 Doudna y Charpentier demostraron que es posible utilizar este sistema de defensa bacteriano para editar con precisión cualquier trozo de ADN. Edición genética fácil, versátil y barata. Las aplicaciones son múltiples e incluyen silenciar genes defectuosos, aumentar la expresión de un gen, etc. Hace un par de meses, la FDA aprobó un sistema de detección del coronavirus basado en tecnología CRISPR.
Para resumir, en términos de editores de texto, CRISPR es CTRL- F (buscar) y Cas es CTRL-X (cortar).
Aplicaciones en inmunoterapia del cáncer
El sistema CRISPR/Cas tiene infinidad de posibles usos. En este apartado quiero describir dos innovaciones interesantes
- Ingeniería de células T: El grupo de Carl June (pionero en Chimeric Antigen Receptors) utilizó CRISPR para eliminar genes del receptor de células T y de PD-1 en linfocitos que luego fueron inyectados a pacientes con cáncer en un ensayo clínico de Fase 1.
- Herramienta para buscar dianas terapéuticas: Investigadores de Dana Farber Cancer Institute realizaron un experimento para eliminar todos los genes de una célula tumoral y determinar de esta manera cual o cuales eran necesarios para limitar la actividad del sistema inmune. Los resultados del estudio encontraron que la proteína ADAR1 hace parte de un nuevo sistema de inhibición de las células T.
Las anteriores aplicaciones son una muestra del futuro. La ciencia avanza a pasos agigantados.
Como he contado en otras entradas al blog, me gusta mucho jugar tenis. Soy zurdo y estoy muy contento porque Rafael Nadal (un zurdo solo para jugar tenis) gano ayer su Roland Garros número trece. Trece! Se dice pronto, pero el esfuerzo y la dedicación que hay detrás no tiene medida. Este video sobre la forma de jugar de Nadal no tiene desperdicio. En especial la parte final cuando su entrenador por muchos años (Toni Nadal) explica una forma muy decente de ver la vida, “Si tienes inspiración, pero no trabajas nada tampoco es posible llegar muy arriba. Es mucho mas formativo basarse en el esfuerzo que en el talento”.