Un coche que circula a 300 Km/h es muy peligroso en caso de perder los frenos. Las células T tienen varios puntos de control para limitar el daño a los tejidos después de ser activados. Cuando algunos de los mecanismos de inhibición fallan pueden aparecer diferentes tipos de enfermedades auto-inmunes.
Los frenos principales de las células T son:
- CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4): Es una proteína expresada en células T activadas. Sus ligandos son CD80 y CD86 a los cuales se une con una afinidad alrededor de 100 veces mayor que CD28. CTLA-4 es muy importante para regular la activación de las células T. Ratones sin CTLA-4 en el organismo (CTLA-4 knockout) mueren a las tres semanas de vida por proliferación e infiltración desmesurada de linfocitos en hígado, pulmones, corazón. CTLA-4 es uno de los frenos principales que suprime la actividad de las células T. Las células T reguladoras (FOXP3 positivas) expresan de manera constitutiva CTLA-4.
- PD-1 (Programmed Death 1): Aparece en células T activadas y que han estado expuestas de manera crónica a antígenos. Es un marcador de cansancio (células exhaustas). PD-1 tiene dos ligandos PD-L1 y PD-L2. PD-L1 se expresa en células tumorales e impide la acción de los linfocitos T que tienen PD-1 en su membrana celular. Interferon gamma es capaz de inducir la producción de PD-L1 por diferentes tipos celulares. PD-L1 también se une a CD80. PD-L2 está implicado en la tolerancia frente a antígenos ambientales en las vías respiratorias a través de su interacción con la proteína RGMb (Repulsive guidance molecule B).
Anticuerpos que inhiben a los puntos de control de las células T constituyen un cambio de paradigma en el tratamiento de pacientes con cáncer. Quitar los frenos es una buena idea para eliminar células tumorales. En el año 2018, Jim Allison y Tasuku Honjo recibieron el premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de la terapia que inhibe a las proteínas de co-inhibición. Jim Allison y otros investigadores en inmunoterapia tienen una banda de rock que da conciertos en los principales congresos de la especialidad como ASCO y SITC. El nombre de la agrupación no podría ser mejor “The Checkpoints.”
Otras proteínas de control de interés en la actualidad son TIGIT, LAG-3, TIM-3.
Para que un coche vaya mas rápido es necesario acelerar o quitar el freno. Hasta el momento la estrategia de inmunoterapia con mayor beneficio clínico demostrado consiste en bloquear los frenos de las células T.
Además del acelerador, también podemos encender el Turbo de nuestro coche para alcanzar mayor velocidad. En la siguiente entrada del blog cubriremos proteínas de co-estímulo que son capaces de aumentar la capacidad citotóxica y de proliferación de los linfocitos T. El turbo. Hasta la próxima!