How to change the weather? Of cold tumors, STING agonists, and the importance of forgiveness

Drawings by Maria Gonzalez Forero, MD

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The previous weekend ESMO 2020 took place. This year the venue was Madrid. The organization decided to make a virtual conference. It worked very well. The impact of cancer immunotherapy is stunning. Investigators worldwide presented results that can change the way patients with gastric cancer, esophageal cancer, and bladder cancer receive treatment. Science brings some hope.

In a previous blog post, we covered how tumors are considered cold or hot according to the number of T cells they have in their core. In general, cold tumors do not respond to immunotherapy with antibodies that block co-inhibition proteins such as PD-1.

Is it possible to turn tumors without (cold) T cells into hot tumors? The most straightforward answer is that it seems to be. Some options include:

1.Chemotherapy: Especially certain types of agents that induce immunogenic cell death.

2. Radiation therapy: Some effects of radiation are mediated by both the innate and adaptive immune systems. The IFN type I signaling pathway is responsible for part of the mechanism of action.

3. Oncolytic viruses: These are viruses that preferentially reproduce in tumor cells and kill them. Within their genetic material, they may contain portions that encode immune system activation proteins such as GM-CSF.

4. STING Agonists: STING is an acronym for Stimulator of Interferon Genes. STING is a component of a system that detects genetic material in the cytoplasm and leads to type I INF production, dendritic cell maturation, and T cell activation.

Pharmacological activators of STING are among the most potent immunotherapy strategies in animal models. Mouse melanomas that are incurable with other interventions disappear with a single injection. Several companies have initiated clinical trials with STING agonists. Monotherapy results using intratumoral administration are poor but more promising in combination with anti-PD1 antibodies. A few weeks ago in Science, two articles reported on the development of STING agonists for systemic use. We will see how it works in patients.

To conclude, I would like to recommend a book published more than ten years ago but that never ceases to be current. During this week, the newspapers are full of reproaches about pandemic-handling by the central and regional governments. Instead of understanding each other, they keep remembering mistakes made by both sides now and 20, 30, or more years ago.  I think it sold them well to read “Wounds in the Heart. The Healing Power of Forgiveness” written by psychiatrist Javier Schlatter. I want to share two sections in chapter 1.

“Hate tends to remain the same as love, because of its  internal structure, unless we do something to mitigate it or we stop feeding it.”

“Forgiveness, together with trust, is one of the two forces that man needs to live, meaning to live in society.”

Less hatred and more forgiveness lead to trust—challenging to live, difficult to apply. It requires effort, will, time, and intelligence. It is always liberating.

Trimero

¿Cómo cambiar el clima? De tumores fríos, agonistas de STING y la importancia del perdón

El fin de semana anterior se llevó a cabo ESMO 2020. Este año la sede era Madrid. No pudo ser. La organización decidió hacer una conferencia virtual. Funciono muy bien. Es de resaltar el impacto de la inmunoterapia en cáncer. Durante el evento fueron presentados varios resultados que pueden cambiar la forma de tratar pacientes con cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de vejiga. Esperanza.

En una enterada anterior del blog cubrimos cómo los tumores se consideran fríos o calientes de acuerdo con la cantidad de células T que tienen en su organización. En general, los tumores fríos no responden a inmunoterapia con anticuerpos que bloquean proteínas de co-inhibición como PD-1.

¿Es posible convertir tumores sin células T (fríos) en tumores calientes?

La respuesta mas sencilla es que parece que si. Algunas opciones incluyen:

  1. Quimioterapia: En especial cierto tipo de agentes que inducen muerte celular inmunogenica.
  2. Radioterapia: Algunos efectos de la radio están mediados por el sistema inmune tanto innato como adaptativo. La vía de señalización de IFN de tipo I es responsable de parte del mecanismo de acción.
  3. Virus oncoliticos: Son virus que se reproducen de forma preferente en células tumorales y las eliminan. Dentro de su material genético pueden contener porciones que codifican proteínas de activación del sistema inmune como GM-CSF.
  4. Agonistas de STING: STING es un acrónimo para Stimulator of Interferon Genes. STING es un componente de un sistema de detección de material genético en el citoplasma y que lleva a la producción de INF de tipo I, maduración de células dendríticas y activación de células T.

Activadores farmacológicos de STING son de las estrategias de inmunoterapia mas potentes en modelos animales; melanomas de ratón que son incurables con otras intervenciones son completamente eliminados cuando se inyectan agonistas de STING. Varias compañías han iniciado ensayos clínicos con resultados pobres en monoterapia con administración intratumoral pero mas prometedores en combinación con anticuerpos anti-PD1.  Hace unas semanas en Science dos artículos reportaron el desarrollo de agonistas de STING para usarse por vía sistémica. Veremos como funciona en pacientes.

Para terminar, quiero recomendar un libro publicado hace mas de 10 años pero que nunca deja de ser actual. Durante esta semana los periódicos están inundados de reproches sobre el manejo de la pandemia por el gobierno central y los gobiernos autonómicos. En lugar de entenderse, se sacan los trapos sucios y los errores cometidos por uno y otro bando ahora y hace 20, 30 años o mas. Creo que les vendía bien leer “Heridas en el corazón. El poder curativo del perdón” escrito por el psiquiatra Javier Schlatter. Me gustaría compartir dos apartados del capítulo 1.

“El odio tiende a permanecer al igual que el amor, por su propia estructura interna, salvo que hagamos algo para mitigarlo o dejemos de alimentarlo”

“El perdón, junto con la confianza, una de las dos fuerzas que el hombre necesita para vivir, entendiendo por vivir el vivir en sociedad”.

En resumen, menos odio y mas perdón que desemboca en confianza. Difícil de vivir, difícil de aplicar. Requiere esfuerzo, voluntad, tiempo e inteligencia. Siempre es liberador.

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