Drawings by Maria Gonzalez Forero MD and Laura Martinez Gonzalez
I have received several comments on the previous blog entry in which I covered RNA vaccines for cancer and infectious diseases. Thank you!
Today I want to describe CARs, not the standard four-wheel car. CARs is an abbreviation for Chimeric Antigen Receptors. They are one of the most innovative and exciting therapies from a scientific point of view. There are currently several such treatments approved for some types of leukemia in children and adults.
CARs have two parts: an antibody fraction that recognizes an antigen (e.g., CD19 expressed on leukemia B cells) and a portion with co-stimulatory proteins such as CD137 that activates the T cells. The protein is encoded by a virus that infects the patient’s lymphocytes. It looks like science fiction. The process is roughly as follows:
1. Extracting the patient’s T-lymphocytes
2. Infect the lymphocytes with a virus (lentivirus) that produces CAR
3. Cultivate T-cells and expand them
4. Patients receive a chemotherapy and radiation therapy protocol to eliminate immunosuppressive cells and allow the CAR cells to function well
5. Inject the CAR T cells to the patient
6. Wait and see.
For some types of leukemia, it is a very effective treatment. When activated, the cells are so powerful that they produce vast amounts of TNF, IL-6, and other inflammatory substances. Some cases can turn into a cytokine storm with serious complications. This complication’s treatment is an IL-6 antagonistic antibody that manages to control the storm in most patients.
CARs, although successful in hematological malignancies, have not demonstrated the same effectiveness in solid tumors. Reasons for failure are varied and include not having promising antigens for frequent tumors (such as lung, colon, breast) and mainly because of the neoplastic tissues’ immunosuppressive environment. Solutions? The creativity of researchers has no limits. For the suppressive microenvironment, combine with anti-PD1, for example.
A week ago, in Science Translational Medicine, a group from the City of Hope Institute in California published a brilliant idea. If the problem is not having useful antigens in solid tumors, why not infect the tumors with a virus that produces a known and effective antigen, such as CD19? The group demonstrates that in animal models, it is possible to use a virus that encodes CD19 and then treat with a CD19- CAR. In this way, they eliminate tumors of the breast, head and neck, colon, and rectum in mice – spectacular!
Another disadvantage of the CARs is the production time that prevents the immediate availability of the therapy. There are several strategies to have CARs ready to use. For those interested, this review is handy.
The first pediatric patient treated with CARs was a 6-year-old with acute lymphocytic leukemia who was refractory to treatment (see video here). There was no hope. At the University of Pennsylvania, she was included in a trial as a last resort. After the cells were infused, the girl suffered a cytokine storm. She almost died. After the storm comes the calm and, in her case, cure, the following evaluation of the disease showed no malignant cells. The child, now a teenager, has been cancer-free for eight years. Amazing!
Fuego con fuego. CARs y tormenta de citoquinas
He recibido varios comentarios sobre la anterior entrada del blog en la cual cubría vacunas de RNA para cáncer y enfermedades infecciosas. Gracias!
Hoy quiero describir los CARs. No los carros. No los coches. CARs es una abreviatura de Chimeric Antigen Receptors. Constituyen una de las terapias mas innovadoras e interesantes desde el punto de vista científico. En la actualidad hay varios tratamientos de este tipo aprobados para algunos tipos de leucemia en niños y adultos.
Los CARs están conformados por una fracción de anticuerpo que reconoce un antígeno (ejemplo, CD19 expresado en células B de leucemia) y una porción con proteínas de co-estímulo como CD137 que activa a las células T. La proteína es codificada por un virus que infecta a los linfocitos del paciente. Parece ciencia ficción. El proceso a grandes rasgos es el siguiente:
- Extraer los linfocitos T del enfermo
- Infectar los linfocitos con un virus (lentivirus) que produce el CAR
- Cultivar las células T y expandirlas
- Los pacientes reciben un protocolo de quimioterapia y radioterapia para eliminar células inmunosupresoras y permitir que las células CAR funcionen bien
- Inyectar las CAR T al paciente
- Esperar
Para algunos tipos de leucemia es un tratamiento muy efectivo. Las células son tan potentes que al activarse producen cantidades ingentes de TNF, IL-6 y otras sustancias inflamatorias. Algunos casos pueden llegar a convertirse en una tormenta de citoquinas con graves complicaciones. El tratamiento para esta complicación es un anticuerpo antagonista de IL-6 que logra controlar la tormenta en la mayoría de los pacientes.
Los CARs aunque exitosos en neoplasias hematológicas, no han demostrado la misma efectividad en tumores sólidos. Las razones para el fracaso son variadas e incluyen no contar con buenos antígenos para tumores frecuentes (como pulmón, colón, mama) y sobre todo por el ambiente inmunosupresor en los tejidos neoplásicos. ¿Soluciones? La creatividad de los investigadores no tiene límites. Para el microambiente supresor, combinar con anti-PD1 por ejemplo.
Hace una semana en Science Traslational Medicine, un grupo del Instituto City of Hope en California publicó los resultados de una idea genial. Si el problema es no tener buenos antígenos en tumores sólidos, ¿Por qué no infectar a los tumores con un virus que produzca antígeno conocido y eficaz como CD19? En el artículo el grupo demuestra que en modelos animales es posible utilizar un virus que codifique CD19 y después tratar con un CAR atnti-CD19. De esta manera, fueron capaces de eliminar tumores de mama, cabeza y cuello, colon y recto en ratones. ¡Espectacular!
Otro de los inconvenientes de los CARs es el tiempo de producción que impide tener una disponibilidad inmediata de la terapia. Hay varias estrategias para tener CARs listos para usar. Para los interesados, esta revisión es muy útil.
La primera paciente pediátrica tratada con CARs fue una niña de 6 años con leucemia linfocítica aguda refractaria al tratamiento (ver video aquí). No había esperanza. En la Universidad de Pensilvania la incluyeron en un ensayo como último recurso. Después de la infusión de las células, la niña padeció una tormenta de citoquinas. Casi muere. Después de la tormenta viene la calma y la curación. La siguiente evaluación de la enfermedad demostró que no había células malignas. La niña, ahora una adolescente, lleva ocho años libre de cáncer. ¡Sin palabras!