RNA Vaccines, nanoparticles, and the theory of happenings

Drawings by Maria Gonzalez-Forero MD

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Some epidemiology

We have all heard epidemiological concepts, such as the R number and herd immunity during this challenging year. A few days ago, I finished a revealing book, “The Rules of Contagion” by Adam Kucharski. He develops mathematical models of infections to understand the evolution of an outbreak and, in some cases, propose measures to control it. The book is a marvel. The nerds (like me) can reproduce the figures through the data and code available in this link. In eight chapters, the author describes the origin of epidemiology and how the concepts it studies can be applied to a pandemic and a financial crisis or the popularity of a message on social networks. I liked his explanation of the reproduction number or R. R in infection theory is the average number of people a case can transmit the disease. For example, R=2 means that an average patient can infect two other human beings. To be specific, the R number for SARS-Cov2 coronavirus is about 2.5. R for measles varies from 10 to 15!

The reproduction number depends on several factors. An excellent way to remember them, according to Kucharski, is by the acronym DOTS (Duration, Opportunities, Transmission Probability, Susceptibility). In this blog post, I want to focus on the last factor, susceptibility. If a completely new virus appears, in theory, all of humanity can contract the infection. An interesting example is the coronavirus causing the current pandemic. If we want to reduce the susceptible population, there are two options. The first is to let the virus freely circulate and infect most people.  Those who recover will have immunity for a time, will not get sick again, and will not transmit it. Herd immunity eventually arises.

The second alternative is vaccination. Different types of vaccines (live, attenuated, recombinant) can generate protective immunity without causing the disease. Vaccines have been one of the most significant advances in medicine. Deadly ailments, such as smallpox, have entirely disappeared. Some tumors, including liver cancer or cervical cancer, have decreased in recent years by introducing effective vaccines. But, is it possible to produce vaccines to treat cancer patients?

Cancer vaccines

As we saw in a previous blog entry, tumors can generate two types of antigens: tumor-associated antigens (TAS) and tumor-specific antigens (TSE). Several companies have tried to produce TAS vaccines, targeting gp100 protein or MAGE. The results have been negative in several clinical trials.

Likewise, some companies have bet on developing vaccines that stimulate the recognition of tumor-specific antigens. The process is:

1. Sequence all the DNA of a patient’s tumor and normal tissue (blood, for example)

2.  Compare the tumor and normal tissue to find differences (mutations)

3. Test if these differences can produce proteins directed to the cell membrane coupled to the major histocompatibility complex

4. Select the most appropriate neo-antigen candidates and synthesize RNA sequences that make them. In general, between 10-20 RNA sequences of the tumor’s antigens are used

5. Wrap the RNA in a substance that protects it and permits easy cell entry where the neo-antigen RNA is copied and produced. The most common are lipid nanoparticles.

6. Injecting the vaccine and waiting for the patient to produce an immune response to the tumor

The entire process takes between 4-6 weeks. The most interesting data comes from the companies BioNtec and Moderna. These two companies also have RNA vaccines against coronavirus.

Vaccines and coronavirus

The virus that causes COVID-19 disease is known as SARS-CoV-2. It is a large RNA virus that encodes about 20 genes. The coronavirus enters into human cells using the S protein that binds to the  ACE2 receptor present in the lung, intestine, and other organs. Patients infected with this virus produce an immune response from both antibodies and T cells. Since the first cases appeared in January 2020, the knowledge about this disease has increased exponentially.

The two most advanced strategies correspond to RNA vaccines. Both initiatives target the S protein. The results of early trials show that they are generally safe, that they can induce an antibody and T lymphocyte response. Also, current efforts require two doses separated by 3-4 weeks(results here and here). Trials to evaluate their efficacy in large populations against a control group are nearing completion. It will then be necessary to wait for a follow-up period to assess the data and conclude whether these vaccines can prevent COVID.

In addition to  RNA, vaccines based on viral platforms are also completing clinical trials. The University of Oxford initiative uses an adenovirus expressing the coronavirus S protein. Phase III trials are well advanced.

We will learn the vaccines’ effectiveness and safety in more than 80,000 patients in a few months. In summary, data is encouraging, but full approval and wide distribution require patience. The scientific progress from identifying the virus to having several vaccine candidates is spectacular.

Today my youngest daughter starts school. After six months without going to class, she was very excited. There are several precautionary measures to ensure that everything goes well. See you next time!

Vacunas, velocidad y teoría de los eventos

Algo de epidemiología

Durante este año difícil, todos hemos escuchado conceptos sobre epidemias como el número R y la inmunidad de grupo. Hace unos días terminé de leer “The Rules of Cotagion” por Adam Kucharski que es un matemático que hace modelos de infecciones para comprender la evolución de un brote y en algunos casos proponer medidas para controlarlo. El libro es una maravilla. Para los nerds es posible reproducir las figuras a través de los datos y código de este enlace. En ocho capítulos el autor describe el origen de la epidemiología y cómo los conceptos que estudia pueden ser aplicados a una pandemia, pero también a una crisis financiera o a la popularidad de un mensaje en las redes sociales. Me gustó bastante la explicación que hace de R o número reproductivo. R en una infección es el número promedio de personas al que un caso puede trasmitir la enfermedad. Por ejemplo, R=2 significa que un paciente en promedio puede infectar a otros dos seres humanos. Para concretar, el número R del coronavirus SARS-Cov2 es cercano a 2.5. ¡R para sarampión esta entre 10-15!

El número reproductivo depende de varios factores. Una buena forma de recordarlos, de acuerdo a Kucharski, es por el acrónimo DOTS (Duration, Opportunities,Transmision Probabilty, Susceptibility). Quiero en esta entrada del blog fijarme en el último factor, susceptibilidad. Si aparece un virus completamente nuevo en teoría toda la humanidad puede contraer la infección. Es el caso del coronavirus causante de la pandemia actual. Para disminuir la población susceptible existen dos opciones. La primera es dejar libremente que el virus siga su camino hasta infectar a la mayoría de la población.  Los recuperados tendrán inmunidad durante un tiempo, no enfermarán de nuevo y tampoco trasmitirán al patógeno (inmunidad de grupo).

La segunda alternativa es la vacunación. Existen diferentes tipos de vacunas que mediante formas del agente infectante (atenuadas, componentes de su estructura) pueden generar inmunidad protectora sin causar la enfermedad. Las vacunas han sido uno de los avances principales de la medicina. Algunas enfermedades como la viruela han desaparecido. También, los casos de algunos tumores como el cáncer hepático o el cáncer de cérvix han disminuido en los últimos años por la introducción de vacunas efectivas. ¿Es posible producir vacunas para tratar pacientes con cáncer?

Vacunas contra el cáncer

Cómo vimos en una entrada anterior del blog, los tumores pueden generar dos tipos de antígenos: antígenos asociados a tumor (TAS) y antígenos específicos de tumor.(TSE)  Varias compañías han tratado de producir vacunas frente a TAS como la proteína gp100 o MAGE. Los resultados hasta ahora han sido negativos en varios ensayos clínicos.

De la misma forma, algunas empresas han apostado por desarrollar vacunas que estimulen el reconocimiento de antígenos específicos. El proceso puede resumirse en los siguientes pasos:

1. Secuenciar todo el ADN de un tumor del paciente y de un tejido normal (sangre por ejemplo)
2. Comparar el tumor y el tejido normal para encontrar diferencias
3. Probar si estas diferencias pueden presentarse en la membrana celular acopladas al complejo mayor de histocompatibilidad
4. Elegir los candidatos mas apropiados y producir secuencias de ARN que los produzcan. En general se usan entre 10-20 secuencias de ARN de antígenos propios del tumor
5. Envolver el ARN en una sustancia que lo proteja y que le permita entrar a las células para ser copiado y producido. Los mas comunes son nanopartículas de lípidos.
6. Inyectar la vacuna al paciente y esperar a que produzca una respuesta inmune frente a su propio tumor

Todo el proceso anterior tarda entre 4-6 semanas. Los datos mas interesantes vienen de las empresas BioNtec y Moderna. Estas dos compañías tienen también vacunas de RNA frente al coronavirus.

Vacunas y coronavirus

El virus que produce la enfermedad COVID-19 se conoce como SARS-CoV2. Es un virus RNA grande que codifica alrededor de 20 genes. La entrada del coronavirus a las células humanas esta mediada por la proteína S que se une a su receptor ACE2. Las personas infectadas por este virus producen una respuesta inmune tanto de anticuerpos como de células T. Desde que se identificaron los primeros casos en enero de 2020 el conocimiento sobre esta enfermedad ha aumentado de forma exponencial. Para generar una vacuna se ha utilizado como diana la proteína S.

Las dos estrategias mas avanzadas corresponden a vacunas de RNA. Los resultados de ensayos tempranos muestran que en general son seguras, que pueden inducir una respuesta de anticuerpos y de linfocitos T. También hasta ahora requieren dos dosis separadas entre 3-4 semanas. Los ensayos para evaluar su eficacia en grandes poblaciones frente a un grupo control están cerca de terminar la inclusión de pacientes. Después habrá que esperar a un tiempo de seguimiento para evaluar los datos y saber con certeza si estas vacunas son eficaces para prevenir la infección por el coronavirus.

Además de utilizar RNA también están en pruebas vacunas basadas en plataformas virales. La iniciativa de la Universidad de Oxford utiliza adenovirus que también codifica para la proteína S del coronavirus. Los ensayos de Fase III también están muy avanzados.

En resumen, datos alentadores pero que requieren paciencia. En unos meses tenderemos conocimiento de la efectividad y seguridad de varias vacunas en mas de 80.000 pacientes. La velocidad con la que se ha avanzado desde identificar el virus hasta tener varios candidatos de vacuna es espectacular.

Hoy empieza el colegio mi hija menor. Después de seis meses sin ir a clase estaba como es natural muy emocionada. Varias medidas de precaución para que todo salga bien. Hasta la próxima!