Month: October 2020

An Alien in the Brain

by

Drawings by Maria Gonzalez Forero MD

Versión en español aquí

When I worked in Pamplona, I had to do experiments on mice. We would inject tumor cells, and after a few days, we would treat the animals with monoclonal antibodies that activate the immune system, such as anti-CD137, anti-PD1. To my initial surprise, most of the mice were cured. Sometime later, when I was telling the results of those works, a respected doctor said that I could be a great mouse oncologist!

Most of the time, I went down to the laboratory animal facility with my friend Asis, who now has his own research group in Bilbao. In order not to forget the materials that were necessary for the study, we used to have the following dialogue:

Asis: Cells?

Me: Yes

Asis: Anesthesia?

Me: Yes

Asis: Antibodies?

Me: Yes

Asis: Do we have a brain?

Me: In theory, yes

It has been several years now, and I often ask my daughters what activities they need to do on a checklist. In the end, the last question as a joke is: Brain? The girls’ answer is usually affirmative with a laugh.

Cerebro

The worst part

Spain records about 1000 deaths per week caused by the coronavirus.  The rulers remain the same, in continuous confrontation. I wonder: Do they have a brain? Do they have a heart? In theory, yes.

I’ve been reading death related books for a couple of weeks now. In the previous post, I wrote about “When breath becomes air.” I also re-read a couple of chapters from “Being Mortal” by Atul Gawande, a well-known surgeon who has promoted the use of “checklists” as a way to improve patient safety in the operating room. A few days ago, I finished “La peor parte” by Fernando Savater. The book covers his wife’s life, how he met her, how he was happy with her, and how he accompanied her (in his opinion, badly) to die of cancer in the brain, the dreaded glioblastoma multiforme (GBM). An alien that took her life after nine months of diagnosis. The worst part is the emptiness that remains after losing the joy represented in the wife, who will never return.

GBM is a very aggressive tumor that usually affects patients between the ages of 50-60. The initial treatment consists of surgery, followed by chemotherapy and radiotherapy. However, in a variable time, the tumor reappears and requires (if there is the possibility) removal. The prognosis is horrible, with a median survival of fewer than two years.

Immunotherapy is ineffective in this type of tumor when used as an initial treatment or in recurrence cases. However, two small studies suggest that anti-PD1 antibodies may improve progression-free survival if given before surgery (neoadjuvant therapy).

Fernando Savater gave away poems to his wife on January 1st every year. The last one he wrote to her is entitled “Gracias.” Here is a part of it:

“Thank you for your courage when it was needed

and for your tenderness when tenderness was lacking

Thank you for not giving up on anything or anyone,

especially me. Your strength defeats me

but it makes me stronger

And above all, thank you for our mornings,

for never leaving me alone.”

It is good to be grateful; a professor told a friend during her doctoral thesis defense. Nearly 200 people in Spain will not see the sunrise, and many will die without the company of their loved ones. To avoid further suffering, we can ask public health decision-makers to use the brain and, the heart as well. See you next time!

Trimero

Un alien en el cerebro

Cuando trabajaba en Pamplona tenía que hacer experimentos en ratones. Inyectábamos células tumorales y después de unos días tratábamos a los animales con anticuerpos monoclonales que activan el sistema inmune como anti-CD137, anti-PD1. Para mi sorpresa inicial, la mayoría de los ratones se curaban. ¡Tiempo después al contar los resultados de esos trabajos,un buen médico me dijo que yo podría ser un gran oncólogo de ratones!

En la mayoría de las ocasiones bajaba al animalario con mi amigo Asis que ahora tiene su grupo de investigación en Bilbao. Para no olvidar los materiales que eran necesarios para el estudio, se establecía el siguiente dialogo:

Asis: ¿Células?

Yo: Si

Asis: ¿Anestesia?

Yo: Si

Asis: ¿Anticuerpos?

Yo: Si

Asis: ¿Tenemos cerebro?

Yo: En teoría,  si

Han pasado ya varios años y muchas veces pregunto a mis hijas, como en una lista de chequeo las actividades que tienen que realizar. Al final, el último interrogante a modo de broma es: ¿Cerebro? La respuesta de las niñas suele ser afirmativa con una carcajada.

España registra cerca de 1000 muertos por semana causados por el coronavirus. Los gobernantes siguen igual, en enfrentamiento continuo. Me pregunto: ¿Tienen cerebro? ¿Tienen corazón? En teoría si.

Llevo un par de semanas leyendo libros relacionados con la muerte. En el post anterior escribí sobre “When breathe becomes air”. También volví a leer un par de capítulos de “Being mortal” de Atul Gawande un cirujano muy conocido que ha promovido el uso de “checklists” como una forma de mejorar la seguridad de los pacientes en el quirófano. Hace unos días terminé “La peor parte” de Fernando Savater que cubre la vida de su mujer, cómo la conoció, cómo fue feliz con ella y cómo la acompaño (a su modo de ver, mal) a morir con un cáncer en el cerebro, el temible glioblastoma multiforme (GBM). Un alíen que la destrozó en nueves meses. La peor parte es el vacío que queda después de perder la alegría representado en la esposa que nunca volverá.

GBM es un tumor muy agresivo que suele afectar a pacientes entre los 50-60 años. El tratamiento inicial consiste en cirugía seguido por quimioterapia y radioterapia. Sin embargo, en un tiempo variable el tumor vuelve a aparecer y requiere (si existe la posibilidad) extirpación. El pronóstico es muy malo, con una mediana de supervivencia menor de dos años.

La inmunoterapia es ineficaz en este tipo de tumor cuando se usa como tratamiento inicial o en casos de recurrencia. Sin embargo, dos estudios pequeños sugieren que anticuerpos anti-PD1 pueden mejorar la sobrevida libre de progresión si se administran antes de la cirugía (terapia neo-adjuvante).

Fernando Savater regalaba poemas a su mujer el 1 de Enero de todos los años. El último que le escribió se titula “Gracias”. Aquí una parte:

“Gracias por tu coraje cuando hacía falta

y por tu ternura cuando faltaba ternura

Gracias por no rendirte a nada ni a nadie,

sobre todo a mi. Tu fuerza me derrota

pero me hace mas fuerte

Y sobre todo gracias por nuestras mañanas,

por no dejarme solo jamás”

Es de bien nacidos ser agradecidos, le dijo una profesora a un amigo durante la defensa de su tesis doctoral. Cerca de 200 personas en España no verán el amanecer y muchos de ellos morirán sin la compañía de sus seres queridos. Creo que para evitar mas sufrimiento podemos pedir a los que toman decisiones en salud pública que utilicen el cerebro y desde luego también el corazón !Hasta la próxima!

Looking for oxygen and hope

by

Drawings by Maria Gonzalez Forero MD

Version en Español

Autumn in Madrid. Rain forecast for the next few days. The situation with the coronavirus crisis is not improving, and the number of deaths is close to 150 per day. 150!

The suffering associated with the pandemic has no name. Healthcare providers are working tirelessly to provide the best treatment options for the sick. Politicians at their best, argue, and reproach. Once again, every fatality has a first and last name. At the end of this post, I will talk about a book related to death. One sentence is quite revealing “It’s just tragic enough and just imaginable enough” We cannot get used to this tragedy.

Hypoxia

Human beings depend on oxygen to live. However, malignant cells are capable of growing in environments with low oxygen concentration, hypoxic environments. In 2019, three researchers shared the Nobel Prize for determining the mechanisms of response to hypoxia. The pathway is as follows:

1. Under normal oxygen conditions, PHD (proline hydroxylase) enzymes add a chemical mark to HIF (inducible hypoxia factor) proteins.

2. The VHL (Von Hippel Lindau) protein recognizes the marked HIF. It adds another signal to start the destruction process. In academic terms, VHL is a ubiquitin E3 ligase that induces the activation of the proteasome.

3.  HIF is degraded by the cell cleansing system (proteasome) and cannot go into the nucleus.

4. When the oxygen concentration is deficient, PHD enzymes do not work and thus cannot mark HIF

5. VHL does not recognize unmarked HIF and is not able to activate the proteasome

6. HIF goes into the nucleus, forms pairs (dimers) with other HIFs, binds to DNA, and regulates hypoxia’s response through the expression of genes such as erythropoietin, VEGF, glucose transporters, etc.

About 80-90% of malignant kidney tumors (RCC) have mutations that abrogate VHL function. In these conditions, the HIF pathway is always active with the subsequent synthesis of proteins that promote survival, invasion, and metastasis. A research group in Texas developed HIF-2 alpha inhibitors with impressive efficacy and safety features in patients with RCC. William Kaelin Jr. wrote an interesting review of this topic in Nature Medicine.

A good number of malignant tumors grow in hypoxic conditions; molecular tests are available to detect it using PET-CT. T cells within tumors also respond to low oxygen concentrations and increase the expression of co-stimulus and co-inhibition proteins such as CD137, PD-1, PD-L1. For those interested in hypoxia’s immune response, this article by my friend Asis Palazon may be handy.

Shortness of breath

Lung cancer is the leading cause of death in the world. Advances in the knowledge of the biology of the disease and treatment have improved this pathology’s prognosis. In particular, therapies aimed at molecular aberrations (mutations in EGFR or ALK translocation) and immunotherapy with anti-PD1 or anti-PD-L1 antibodies constitute a revolution in therapy. Unfortunately, mortality from metastatic disease remains very high.

Paul Kalnithi was a resident in the last year of the neurosurgery program when he started to experience persistent back pain initially attributed to fatigue. Over time the pain became unbearable and required a diagnostic evaluation. Metastatic non-small-cell lung cancer. A complete change of plans. During his last months of life, he wrote a masterpiece about death and the process of dying.

The book “When Breath Becomes Air” is now a classic for understanding a cancer patient’s last stages. I read this title more than three years ago, and I still remember several moving sections when he talks about his daughter and his wife. In the final days, he faced a constant lack of oxygen. Respiratory failure triggered his death. He died accompanied by all his family in the same hospital where he had been trained to be a neurosurgeon. As I write these words, I think with sadness of the thousands of patients affected by coronavirus who have died alone, with no one to accompany them. I will pray for them.

Trimero

En búsqueda de oxígeno y de esperanza

Otoño en Madrid pronóstico de lluvia para los próximos días. La situación con los casos nuevos de coronavirus no mejora y el número de muertos es cercano a 150 por día. 150!

El sufrimiento asociado con la pandemia no tiene nombre. El personal sanitario trabaja sin descanso para atender de la mejor manera a los enfermos. Los políticos en lo suyo, discutir y reprochar. De nuevo, cada uno de los muertos tiene nombre y apellido era parte de una familia. Al final de este post voy a hablar sobre un libro relacionado con la muerte. Una frase es bastante reveladora “It’s just tragic enough and just imaginable enough.” No podemos acostumbrarnos a esta tragedia.

Hipoxia

Los seres humanos dependen del oxigeno para vivir. Sin embargo, las células malignas son capaces de proliferar en ambientes con baja concentración de oxigeno, ambientes hipóxicos. En el año 2019 tres investigadores compartieron el Premio Nobel por determinar los mecanismos de respuesta a hipoxia. La vía es la siguiente:

  1. En condiciones normales de oxigeno, las enzimas PHD (prolina hidroxilasa) añaden una marca química a las proteínas HIF (hipoxia inducible factor).
  2. La proteína VHL (Von Hippel Lindau) reconoce a HIF marcado y le añade otra señal para iniciar el proceso de destrucción. En términos académicos VHL es una ubiquitina E3 ligasa que induce la acción del proteasoma.
  3. HIF es degradado por el sistema de limpieza celular (proteasoma) y no puede ir al núcleo.
  4. Cuando la concentración de oxigeno es muy baja, las enzimas PHD no funcionan y por lo tanto no pueden marcar a HIF
  5. VHL no reconoce a HIF sin marcar y no es capaz de activar al proteasoma
  6. HIF va al nucleo, forma parejas (dimeros) con otros HIF, se une al ADN y regula la respuesta a hipoxia a través de la expresión de genes como eritropoyetina, VEGF, transportadores de glucosa, etc.

Cerca de 80-90% de los tumores malignos renales tienen mutaciones que impiden la función de VHL. En estas condiciones la vía de HIF esta siempre activa con la subsecuente producción de proteínas que fomentan la supervivencia, invasión y metástasis. Un grupo de investigación en Texas desarrollo inhibidores de HIF-2 alpha con interesante rasgos de eficacia y seguridad en pacientes con RCC. William Kaelin Jr escribió una interesante revisión de este tema en Nature Medicine.

Un buen número de tumores malignos crecen en condiciones de hipoxia; existen pruebas moleculares para detectarla con el uso de PET-CT. Las células T dentro de los tumores también responden a concentraciones bajas de oxígeno y aumentan la expresión de proteínas de co-estímulo y co-inhibición como CD137, PD-1, PD-L1. Para los interesados en la respuesta inmune en hipoxia este artículo de mi amigo Asis Palazon puede ser muy útil.

Falta de aire

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte en el mundo. Avances en el conocimiento de la biología de la enfermedad y en el tratamiento han mejorado el pronóstico de esta patología. En especial, las terapias dirigidas a aberraciones moleculares (mutaciones en EGFR o traslocación de ALK) y la inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1 o anti-PD-L1 constituyen una revolución en la terapia del CP. Lastimosamente, la mortalidad de la enfermedad metastásica sigue siendo muy alta.

Paul Kalnithi era un residente en el último año del programa de neurocirugía cuando empezó con dolor de espalda persistente que atribuyo de forma inicial a cansancio. Con el tiempo el dolor se hizo insoportable y requirió una evaluación diagnóstica. Cáncer de pulmón no microcitico metastásico. Un cambio completo de planes.

Durante sus últimos meses de vida escribió una obra magistral sobre la muerte y el proceso de morir. El libro “When breathe becomes air” es ahora un clásico para acercarse a comprender las últimas etapas de un paciente con cáncer. Leí este título hace mas de tres años y todavía recuerdo varios apartados realmente conmovedores cuando habla de su hija y de su mujer. Los días finales fueron acompañados por falta constante de oxigeno. Murió acompañado por toda su familia en el mismo hospital donde había recibido formación para ser neurocirujano. Al escribir estas palabras, pienso con tristeza en los miles de pacientes afectados por coronavirus que han muerto solos, sin nadie que los acompañe. Rezaré por ellos.

Cut and paste wins the Nobel Prize

by

Drawings by Maria Gonzalez Forero MD

Version en Español

An antiviral immune system

Today is a holiday in Spain. It is the day of the Virgin of Pilar, who appeared in Zaragoza to Santiago Apostle to encourage him to continue his journey. It’s not wrong to have a little (or a lot) of help to deal with problems better. In Madrid, we have been in a “State of Alarm” since last Friday due to the increase in coronavirus cases in the city. How can we defend ourselves from this virus?

Of course, the answer is through the immune system. Antibodies and T cells are the most suitable for the task, and at present, we expect that the clinical trials of SARS-Cov-2 vaccines will show good results in terms of safety and efficacy. For those interested in reading a nice update on the subject, I recommend this article by Florian Krammer.

Viruses are and will be a headache for living beings. For example, bacteria have been in a continuous war against different viral particles for more than two billion years. They have even developed several defense methods that include restriction enzymes (the basis of recombinant DNA technology) and something like an adaptive system (with memory). Two researchers received this year’s Nobel Prize in Chemistry for their “for the development of a method for genome editing” based on that antiviral system (CRISPR)

CTRL-F and CTRL-X

CRISPR (Clustered regularly interspaced short palindromic repeats) are viral DNA sequences that have been integrated into the genetic material of bacteria to “remember” previous infections, somewhat like a prehistoric vaccination system. CRISPR is like a poster with the “most wanted” face for those who enjoy crime stories (discovered by Francis Mojica)

This primitive immune system’s effector arm is composed of proteins that can cut DNA known as CRISPR associated nucleases or Cas for friends.

The process is roughly like this:

1. The CRISPR sequence is copied as RNA

2. RNA-CRISPR joins CAS

3. The CRISPR/Cas complex seeks the complement of the specific RNA

4. When Cas finds it, cuts off the DNA

In 2012, Doudna and Charpentier demonstrated that it is possible to use this bacterial defense system to edit any piece of DNA accurately. Easy, versatile, and cheap genetic editing. The applications are multiple and include silencing defective genes, increasing the expression of a gene, etc. A couple of months ago, the FDA approved a coronavirus detection system based on CRISPR technology.

To summarize, in terms of text editors, CRISPR is CTRL-F (search), and Cas is CTRL-X (cut)

Cancer immunotherapy applications

The CRISPR/Cas system has an infinite number of possible uses. In this section, I want to describe two exciting innovations.

1. T cell engineering: Carl June’s group (a pioneer in Chimeric Antigen Receptors) used CRISPR to knock out T cell and PD-1 receptor genes in lymphocytes that were then injected into cancer patients in a Phase 1 clinical trial.

2. Therapeutic targeting tool: Researchers at Dana Farber Cancer Institute conducted an experiment to remove all the genes from a tumor cell to determine which one(s) were needed to limit the activity of the immune system. The results of the study found that the ADAR1 protein is part of a novel T cell inhibition system.

The above applications are a sign of the future. Science is advancing by leaps and bounds.

As I have mentioned in other blog posts, I really like playing tennis. I’m left-handed, and I’m thrilled because Rafael Nadal (a left-handed man just to play tennis) won his thirteenth Roland Garros yesterday. Thirteen! It is said soon, but the effort and dedication behind it are beyond measure. This video about Nadal’s way of playing is remarkable. Especially the final part when his coach for many years (Toni Nadal) explains a very decent way of looking at life, “If you have inspiration, but you don’t work at all, you can’t get very far either. It’s much more formative to rely on effort than talent”

Trimero

Corta y pega genético gana el Premio Nobel

Un sistema inmune antiviral

Hoy es festivo en España. Día de la Virgen del Pilar que se apareció en Zaragoza a Santiago Apóstol para animarlo a continuar su camino. No esta mal tener un poco (o mucho) de ayuda para llevar mejor los problemas. En Madrid estamos desde el viernes pasado en “Estado de alarma” por el incremento en los casos de coronavirus en la ciudad. ¿Cómo podemos defendernos de este virus?

Desde luego, la respuesta es a través del sistema inmune. Anticuerpos y células T son los mas adecuados para la tarea y en la actualidad esperamos que los ensayos clínicos de vacunas contra SARS-Cov-2 arrojen buenos resultados en términos de seguridad y eficacia. Para los interesados en leer una buena actualización sobre el tema, este artículo de Florian Krammer es muy recomendable.

Los virus han sido y serán un dolor de cabeza para los seres vivos. Por ejemplo, las bacterias llevan en una guerra continúa frente a diferentes partículas virales durante mas de dos billones de años. Incluso han desarrollado varios métodos de defensa que incluyen enzimas de restricción (base de la tecnología del ADN recombinante) y algo parecido a un sistema adaptativo (con memoria) por el que dos investigadoras recibieron el Premio Nobel de Química 2020.

CTRL-F y CTRL-X

CRISPR (Clustered regularly interspaced short palindromic repeats) son secuencias de ADN viral que han sido integradas en el material genético de bacterias para “recordar” infecciones previas, algo así como un sistema de vacunación pre-histórico. Para aquellos que disfrutan de historias policiacas, CRISPR es como un cartel con el rostro de los “mas buscados”.

El brazo efector de este sistema inmune primitivo está compuesto por proteínas que pueden cortar el ADN conocidas como CRISPR associated nucleases o Cas para los amigos.

El proceso es a grandes rasgos así:

  1. La secuencia CRISPR es copiada como RNA
  2. RNA-CRISPR se une a CAS
  3. El conjunto CRISPR/Cas busca el complemento del RNA especifico
  4. Cuando lo encuentra Cas corta el ADN

En el año 2012 Doudna y Charpentier demostraron que es posible utilizar este sistema de defensa bacteriano para editar con precisión cualquier trozo de ADN. Edición genética fácil, versátil y barata. Las aplicaciones son múltiples e incluyen silenciar genes defectuosos, aumentar la expresión de un gen, etc. Hace un par de meses, la FDA aprobó un sistema de detección del coronavirus basado en tecnología CRISPR.

Para resumir, en términos de editores de texto, CRISPR es CTRL- F (buscar) y Cas es CTRL-X (cortar).

Aplicaciones en inmunoterapia del cáncer

El sistema CRISPR/Cas tiene infinidad de posibles usos. En este apartado quiero describir dos innovaciones interesantes

  1. Ingeniería de células T: El grupo de Carl June (pionero en Chimeric Antigen Receptors) utilizó CRISPR para eliminar genes del receptor de células T y de PD-1 en linfocitos que luego fueron inyectados a pacientes con cáncer en un ensayo clínico de Fase 1.
  2. Herramienta para buscar dianas terapéuticas: Investigadores de Dana Farber Cancer Institute realizaron un experimento para eliminar todos los genes de una célula tumoral y determinar de esta manera cual o cuales eran necesarios para limitar la actividad del sistema inmune. Los resultados del estudio encontraron que la proteína ADAR1 hace parte de un nuevo sistema de inhibición de las células T.

Las anteriores aplicaciones son una muestra del futuro. La ciencia avanza a pasos agigantados.

Como he contado en otras entradas al blog, me gusta mucho jugar tenis. Soy zurdo y estoy muy contento porque Rafael Nadal (un zurdo solo para jugar tenis) gano ayer su Roland Garros número trece. Trece! Se dice pronto, pero el esfuerzo y la dedicación que hay detrás no tiene medida. Este video sobre la forma de jugar de Nadal no tiene desperdicio. En especial la parte final cuando su entrenador por muchos años (Toni Nadal) explica una forma muy decente de ver la vida, “Si tienes inspiración, pero no trabajas nada tampoco es posible llegar muy arriba. Es mucho mas formativo basarse en el esfuerzo que en el talento”.

¿Cómo entender el cambio y los poderes infinitos?

by

Música para empezar

Esta mañana durante el desayuno mi mujer me preguntó como se dice “Cometa” en inglés. Como suele ocurrir con algunas palabras empecé a recordar una canción, normalmente una de U2, grupo al que sigo desde hace mas de 25 años. Cometa en inglés es Kite, el sencillo número 5 de “All that you can´t leave behind”. Recuerdo el orden de casi todo ese albúm, lo escuchaba todos los días de camino a la Universidad. La cuarta canción es “Walk on”. Para resumir terminamos viendo en YouTube la presentación que hizo U2 en el intermedio del SuperBowl 2002. Durante el evento aparece en la pantalla el nombre completo de las víctimas de los ataques terroristas de septiembre 11-2001, mientras Bono canta “Where the streets have no name”. La memoria me había engañado. Estaba convencido que durante ese show habían tocado “Walk on”.

En España la epidemia de coronavirus ha dejado mas de 50.000 muertos. Todos con nombre y apellido. Nos vendría bien como sociedad reconocer y recordar cada una de las vidas interrumpidas. Detenernos un momento, pensar que ha ocurrido, determinar que ha salido mal, asumir la responsabilidad y prepararse para que no vuelva a ocurrir. Perdonar y volver a empezar. Walk on. De nuevo, fácil de decir, no tan sencillo de implementar.

Interferir al interferon

Este es un blog de ciencia, pero en las últimas semanas he estado un poco filosófico. Para no perder la costumbre voy a recomendar dos artículos publicados esta semana en Science sobre el papel de la vía de IFN en la respuesta a la infección por coronavirus. El primero describe anticuerpos frente a algunos de los diferentes interferones de tipo I, moléculas esenciales en la respuesta anti-viral. En pacientes con cuadros graves de COVID-19 fue posible encontrar auto-anticuerpos frente a IFN en 10% de los casos, mientras no se detectaron en sujetos con enfermedad leve. La mortalidad en aquellos pacientes con anticuerpos bloqueantes de IFN es cercana al 40%.

El segundo artículo trata sobre defectos genéticos asociados con pérdida de la función de algunos componentes de la vía de señalización de IFN de tipo I. En un grupo de 650 pacientes con COVID-19 severo, 23 (3%) tenían este tipo de alteraciones que impiden producción adecuada de IFN. En resumen, los dos trabajos mencionados destacan la función esencial del IFN de tipo en la defensa frente a SARS-Cov-2. Datos para pensar.

Estudiar el cambio

El título de esta entrada del blog tiene que ver con la situación en Madrid. Desde ayer (octubre 2/2020) a las 10 pm están en efecto nuevas medidas para controlar la expansión de la segunda ola de la pandemia. La vida cambia, el cambio es constante. Cuando pienso en la evolución del número de casos nuevos al día durante el último mes, me viene a la mente la importancia de tener nociones básicas de cálculo, que es al fin y al cabo el estudio del cambio. Para los interesados en leer sobre la historia de esta disciplina un buen libro es “Infinite Powers” de Steven Strogatz. Poderes infinitos. Interesante.

Para terminar, un poco de U2. Antes hablé de Walk On. Una parte de la letra me gusta mucho y creo que viene bien para esta época:

“And I know it aches
And your heart it breaks
And you can only take so much
Walk on

Leave it behind
You’ve got to leave it behind”

Dejarlo atrás, ir hacía adelante. El estudio del cambio. Hasta la próxima!