Month: July 2020

Lecturas

by
Trimero

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Me gusta leer. Mucho. De todo un poco. Ciencia, novelas, ensayos, biografías. Durante los primeros meses de 2020 he leído 30 libros (aquí la lista hasta hoy). Para esta entrada veraniega del blog, voy a recomendar tres lecturas. Un artículo original, un artículo de revisión y un libro. Buen material para los que puedan ir a la playa!

  1. Artículo: Hace unas semanas en Nature investigadores de la Universidad de Yale publicaron un trabajo sobre la proteína pro-inflamatoria interleuquina 18 (IL-18). Componentes de la vía de señalización de IL-18 están sobre-expresados en linfocitos T intratumorales. Al mismo tiempo, en varios tipos tumorales de ratón y seres humanos es posible encontrar altas cantidades de IL-18BP, un receptor “tramposo” de IL-18 que inhibe su actividad. El grupo también desarrolló una forma modificada de IL-18 que no se une a IL-18BP y que tiene una interesante potencia anti-tumoral. Uno de los autores del artículo es Miguel Fernandez de Sanmamed que esta ahora de regreso en Pamplona. Muy bien Golden Boy!
  2. Artículo de revisión: los anticuerpos anti-PD1 son considerados como una revolución en el tratamiento de pacientes con cáncer. Los resultados en supervivencia, calidad de vida y respuesta son muy alentadores, pero lastimosamente algunas personas no se benefician en absoluto del manejo con inmunoterapia o la enfermedad progresa después de estar un tiempo bajo control. Antoni Ribas publicó a comienzos de año una revisión exhaustiva de las causas de resistencia primaria y secundaria a la terapia con inhibidores de puntos de control de linfocitos T. En el texto describe diferentes vías moleculares como la de beta-catenina o de JAK-STAT y su impacto sobre la acción de anticuerpos inmmuno-estimulantes.
  3. Un libro. El mejor libro que ha pasado por mis manos en este año es “El infinito en un junco” de Irene Vallejo. Es un libro sobre los libros. Algo así como un metalibro. Describe de una forma hermosa el origen de la escritura y como a través del tiempo ha sido plasmada en papiros, pergaminos y papel. Una lectura muy recomendable que hace mención a diversas obras literarias. Este libro me hizo recordar al villano de “El nombre de la rosa”. Ojalá nadie quiera eliminar la risa.
  4. Bonus. Albert Camus escribió “La Peste” hace mas de 70 años. Todavía sigue vigente. El final es muy sugerente “para terminar, y aquí acaban los apuntes de Tarrou, que había siempre una hora en el día en la que el hombre es cobarde y que el solo tenía miedo a esa hora”

La pandemia continua. Los libros, la familia y los amigos la hacen más llevadera. Hasta la próxima!

En el campo. Calor.

by
Trimero

Se acercan las vacaciones. En las actuales condiciones de pandemia y con Madrid a 35 grados centígrados creo que es buena idea ir a la montaña. Con mi familia estuvimos hace un par de semanas en la Sierra, en las cercanías de este pueblo. Caminamos durante mas o menos 45 minutos y comimos algo en un ambiente maravilloso. En el caso de los tumores, los alrededores no son tan amigables y como hemos visto en entradas anteriores del blog, varias cosas pueden salir mal. Bastante mal.

Múltiples investigadores han tratado de clasificar el micro-ambiente tumoral (TME) de acuerdo con características celulares y moleculares. La forma mas extendida consiste en dividir a las neoplasias malignas en inflamadas y no infamadas por los niveles de expresión de genes en el tumor.

  • Tumores inflamados: Contienen una buena cantidad de linfocitos T CD8 y macrófagos que han migrado al tumor por la señal de citoquinas como CCL2, CCL3.  Este tipo de tumores expresa altas cantidades de IFN de tipo I y de proteínas relacionadas con la presentación antigénica. A pesar de tener altos números de linfocitos su acción esta abolida por la aparición de proteínas de co-inhibición como PD-1 y LAG-3.  Algunas características propias del tumor como la carga mutacional pueden tener relación con la aparición de inflamación. En general, los tumores inflamados responden bien a la inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1. Alrededor de 30-40% de todos los tipos tumorales humanos tienen características del fenotipo inflamatorio. En este enlace pueden verse otras firmas genómicas relacionadas con el fenotipo inflamatorio
  • Tumores no inflamados: No tienen ni media gota de células T. También se conocen como desiertos inmunes. Buenos ejemplos son el glioblastoma, el cáncer de próstata y el cáncer de páncreas. No es sorprendente que la respuesta a inmunoterapia en este tipo de neoplasias es casi nula. Los mecanismos por los cuales los linfocitos T no pueden entrar a los tumores forman un área de investigación muy interesante y desde luego con un potencial clínico enorme. Algunos genes como beta-catenina o LKB1 están relacionados con la exclusión del sistema inmune en melanoma, gliomas, cáncer de vejiga entre otros. Convertir un tejido frio (no inflamado) en uno caliente (inflamado) requiere utilizar diversas estrategias que incluyen viejos conocidos como la quimio o la radio y en la actualidad nuevas modalidades como virus o agonistas de STING.

Tom Gajewski y su grupo en la Universidad de Chicago han generado las ideas clave del TME inflamado. Para terminar, una anécdota. Me gusta jugar tenis y no lo hago tan mal. En algunos congresos si se tercia organizamos un partido antes de las conferencias. Hace mucho, mucho tiempo cuando era postdoc tuve la oportunidad de jugar dobles con Tom G.  No era malo. Se esforzaba. Muy competitivo. Detrás de sus gafas de nerd de Ivy League vi determinación y talento.  ¡El guitarrista de “The Checkpoints” no quería perder un solo punto!  Algo similar es necesario para acabar con el cáncer: persistencia, coraje, creatividad y un poco de Rock and Roll.

Sin combustible

by
Trimero

Los tumores cuentan con infinidad de mecanismos para evitar al sistema inmune. En entradas anteriores hemos revisado como algunos tipos celulares (Atasco en el tumor) y citoquinas (Tomar la ruta equivocada) inhiben a los linfocitos. Otra forma de evadir a las células T (LT) es a través de señales que indican cansancio o falta de combustible.

El marcador mas conocido de LT cansados o exhaustos es PD-1 que revisamos hace algunas semanas. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2. Desde luego nombres muy originales. El desarrollo de anticuerpos bloqueantes de PD-1 o de PD-L1 ha desencadenado una revolución en el tratamiento de diversos tipos tumorales. Debido a su eficacia y amplio espectro la inmunoterapia es ahora junto con la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia uno de los pilares fundamentales del tratamiento del cáncer. ¡Hace 20 años mencionar a la inmunoterapia como primordial en oncología habría sido considerado como ciencia ficción!

En esta entrada quiero resaltar dos moléculas marcadoras de LT sin combustible.

  • LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3): Es una proteína expresada por LT activados, células NK y linfocitos B. Su ligando mas estudiado es el complejo de histocompatibilidad de tipo II (MHC II). La interacción de LAG-3 con MHC II inactiva a los LT. Otro ligando de LAG-3 es la proteína FGL1 (fibrinogen like protein 1) secretado por hepatocitos en condiciones normales. Varios tumores producen FGL1 e inhiben a través de LAG-3 la acción de los LT. Varios anticuerpos bloqueantes de LAG-3 están en ensayos clínicos en monoterapia o en combinación con anti-PD1.
  • TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains): TIGIT está presente en células T y NK activadas. CD155 también conocido como PVR (poliovirus receptor) es el ligando principal de TIGIT. CD155 se expresa en células epiteliales y en algunos grupos mieloides en el microambiente tumoral. TIGIT es una proteína de co-inhibición que al unirse a CD155 impide la función antitumoral de los linfocitos T CD8. No es de extrañar que varios anticuerpos bloqueantes de TIGIT están en desarrollo clínico como tratamiento de diferentes tipos de cáncer. La actividad de anti-TIGIT en monoterapia es limitada. Sin embargo, la combinación con anti-PD1 parece ser sinérgica.

En las primeras entradas del blog cubrí el funcionamiento normal de los linfocitos T. Durante las últimas semanas he descrito de manera concisa tres mecanismos de inmunosupresión tumoral. Para los siguientes artículos pienso repasar diferentes estrategias de inmunoterapia en cáncer como anticuerpos, terapia celular y vacunas. Hasta la próxima!

Tomar la ruta equivocada

by
Trimero

En la entrada anterior del blog, discutimos como los linfocitos T quedan atascados en el microambiente tumoral. Varios tipos celulares como Tregs, células mieloides supresoras y macrófagos impiden la función adecuada del sistema inmune. En los casos en los cuales los linfocitos pueden sobrepasar el atasco, las células malignas también pueden producir señales para desorientar. En la analogía del coche, sería como tomar la salida errónea de la autopista por un error del sistema de navegación.

Varias citoquinas son capaces de alterar el curso de la respuesta inmune. Entre las mas importantes están:

  • Interleuquina 10: Es una citoquina secretada por monocitos y linfocitos T reguladores. IL-10 es una molécula anti-inflamatoria. IL-10 disminuye la producción de proteínas de co-estímulo y de HLA de clase II en células presentadoras de antígeno. Al mismo tiempo, IL-10 controla la expresión de factores indispensables para la actividad de los linfocitos T como IL-12. En diversos modelos murinos, anticuerpos que bloquean IL-10 son eficaces para controlar crecimiento tumoral. Hallazgos similares han sido reportados en ensayos clínicos iniciales en humanos. Para mas información sobre IL-10 un buen sitio para empezar es aquí
  • Interleuquina 8: IL-8 es producida por diversos grupos celulares incluidos un buen número de tumores. Los receptores para IL-8 son CXCR1 y CXCR2. La función principal de IL-8 es atraer neutrófilos y potenciar su actividad fagocitica. IL-8 también puede inducir la producción de vasos sanguíneos (angiogénesis). En el caso del cáncer, esta citoquina induce la infiltración del tumor por células mieloides supresoras. Varios artículos recientes sugieren que IL-8 es un biomarcador de respuesta a anticuerpos anti-PD1 en diversos tipos tumorales. De la misma manera, ensayos clínicos están en desarrollo con anticuerpos bloqueantes de IL-8 o de inhibidores de su receptor CXCR2.
  • TGF-beta (transforming growth factor beta): Descubierto hace mas de 20 años, TGF beta es una molécula con diversidad de funciones. TGF beta modula varios componentes del microambiente tumoral. Así, esta citoquina inhibe la proliferación de linfocitos T CD8 y la presentación de antígenos por las células dendríticas. También favorece la expansión de células T reguladores y esta implicado en la resistencia primaria a anticuerpos anti-PD1. Varias estrategias terapéuticas en desarrollo tratan de inhibir la acción de TGF-beta con resultados variables.

El mundo de las citoquinas inhibidoras del sistema inmune es enorme y su aplicación clínica crece día a día. En el próximo capítulo del blog cubriré células T exhaustas o cansadas. Linfocitos sin gasolina. Hasta la próxima!